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甲磺酸侖伐替尼膠囊案例甲磺酸侖伐替尼膠囊案例。

案例摘要

侖伐替尼是肝癌治療中的重要藥物，先聲藥業開發的侖伐替尼為國內首批獲批上市的仿製藥。

案例關鍵詞：侖伐替尼，首批仿製，肝癌。

1、研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

（1）研發背景： 侖伐替尼是一種多靶點激酶抑制劑，作用機制是通過阻滯腫瘤細胞內包括血管內皮生長因子受體VEGFR1-3，成纖維細胞生長因子受體FGFR1-4，血小板衍生生長因子PDGFRα、KIT、RET在內的一系列調節因子，抑制腫瘤生長。該藥由衛材於2015年研發上市。目前已有甲狀腺癌、晚期腎細胞癌、肝細胞癌和晚期子宮內膜癌4項適應症獲批。2018年11月，侖伐替尼正式登陸中國，它是自2008年索拉非尼在中國獲批後，我國晚期肝癌治療十年來的首個新藥。 由於侖伐替尼僅原研一家，我司針對進口藥物價格高，患者藥物可及性差的問題，立項開發注仿製藥。 （2）研發設計： 通過參考參比製劑說明書公開處方，開發我司處方及生產工藝，經生物等效性試驗及穩定性考察研究，與參比製劑質量可比。 （3）研發歷程及亮點事件 本品於2020年1月份申報上市，並於2021年7月獲批。

2、該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

（1）藥理作用：侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內皮生長因子 （VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可 抑制其它促血管生成和腫瘤發生通路相關的RTK，包括成纖維細胞生長因子（FGF），受 23 體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替 尼與依維莫司聯合用藥體外可抑制人內皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內可 降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大於單藥使 用。 （2）毒理研究： 遺傳毒性 甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重複給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬可見睾丸生精上皮細胞數過少、附睾中可見脫落的生精上皮細胞。當侖伐替尼在猴與大鼠體內的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當侖伐替尼在猴體內暴露量低於臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見月經次數減少。 胚胎/胎仔發育毒性研究：大鼠和兔於器官形成期經口給予低於人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠於器官形成期每日經口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內臟異常。甲磺酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍）可見着床後丟失率≧80%。妊娠兔於器官形成期每日經口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內臟（食管後鎖骨下動脈）與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起着床後丟失率增加，包括1隻胎仔死亡。 侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產，引起約1/3妊娠兔晚期流產。 侖伐替尼及其代謝產物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經口給予放射性標記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。 幼年動物毒性 出生後21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續8周每日經口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發育的二次延遲及生殖器官發育不成熟。經4周恢復24期後，股骨與脛骨長度持續降低。雖然幼年大鼠的毒性出現於較早期的給藥時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發性十二指腸損傷導致死亡），但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特徵。 致癌性 侖伐替尼未進行致癌性研究。

3、該藥物臨床試驗數據與結果分析

本品開展生物等效性試驗，與原研可比。

4、上市批准情況

（批准適應症、批准號、批准時間，註冊分類） CDE審評報告涉及該品種內容（可選）。 （1） 批准上市時間：2021年07月20日 （2） 藥品批准文號：國藥准字H20213599 （3） 藥品註冊分類：化學藥品第4類 （4） 規格：4.0mg （5） 批准適應症：本品適用於既往未接受過全身系統治療的不可切除的肝細胞癌患者。本品關鍵研究排除了可接受局部治療的肝細胞癌患者，此類患者尚無可用的研究數據。

5、該案例的創新性與優勢

（1）本產品為國內首仿（與正大天晴同日獲批）

6、該藥物應用總體情況和成效

市場應用規模，進入醫保情況，指南釆納情況等 國家醫保乙類。