甲苯磺酸尼拉帕利膠囊

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甲苯磺酸尼拉帕利膠囊全球首個獲批用於所有鉑敏感復發卵巢癌患者維持治療：甲苯磺酸尼拉帕利膠囊（則樂），尼拉帕利是全球首個獲批用於所有鉑敏感復發卵巢癌患者維持治療，而無論BRCA是否突變的PARP抑制劑。尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制劑，甲苯磺酸尼拉帕利膠囊的上市將為我國患者提供新的用藥選擇。

目錄

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

藥理作用

尼拉帕利是/一種多聚 ADP- 核糖聚合酶（PARP）PARP-1 和 PARP-2 的`抑制劑。PARP 在 DNA 修復中起作用。體外研究顯示，尼拉帕利誘發的細胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 複合物的形成，從而導致 DNA 損傷、細胞凋亡和細胞死亡。在具有或不具有 BRCA1/2 缺陷的腫瘤細胞株中均可見尼拉^帕利誘發的細胞毒性增加。在 BRCA1/2 缺陷的人腫瘤細胞株的小鼠異種移植瘤模型和來源於患者的同源重組 BRCA1/2 缺陷（突變或野生型）的異種移植瘤模型中，尼拉帕利均延緩腫瘤生長。

毒理研究

遺傳毒性

尼拉帕利體外哺乳動物染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核試驗結果陽性。該致畸變性與尼拉帕利主要藥理學中可引起基因組不穩定性相一致，提示其在人體中可能具有潛在的遺傳毒性。尼拉帕利 Ames 試驗結果陰性。

生殖毒性

基於尼拉帕利的作用機制，考慮到其對胎仔的潛在風險，未進行尼拉帕利動物發育和生殖毒性研究。

尼拉帕利尚未進行生育力研究。大鼠和犬 3 個月重複給藥毒性試驗中，每天一次經口給予尼拉帕利，分別在大鼠 ≥ 10 mg/kg 和犬 ≥ 1.5 mg/kg 劑量下（分別約為臨床推薦每天 300 mg 劑量下系統暴露量 AUC0-24hr 的 0.3 和 0.012 倍）可見附睾和睾丸中精子、精細胞和生殖細胞減少，停藥 4 周后可見恢復趨勢。

致癌性

尼拉帕利尚未進行致癌性研究。

其他

在體外，尼拉帕利與多巴胺轉運蛋白（DAT）、去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）和血清素轉運蛋白（SERT）結合，抑制細胞中去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，其 IC50 值低於臨床推薦劑量下患者的穩態 Cmin。尼拉帕利在患者中可潛在地引起與抑制這些轉運蛋白有關的反應（例如，心血管或 CNS）。

切斷迷走神經的犬靜脈給予（給藥時長大於 30 分鐘）尼拉帕利 1、3 和 10 mg/kg（血漿游離藥物濃度分別約為臨床推薦劑量下患者穩態游離 Cmax 的 0.7、2 和 8 倍），導致動脈壓相對於給藥前水平分別升高 13-20、18-27 和 19-25%，心率相對於給藥前水平分別加快 2-11、4-17 和 12-21%。

此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利經口給藥可通過血腦屏障。兩隻恆河猴經口給予尼拉帕利 10 mg/kg 後，尼拉帕利的腦脊液（CSF）：血漿 Cmax 比值分別為 0.10 和 0.52。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

試驗 1（NOVA）是一項雙盲、安慰劑對照試驗，鉑敏感復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者（n = 553）在末次治療後 8 周內以 2:1 的比例隨機化進入本品 300 mg 每天一次口服組或匹配安慰劑組。

所有患者均接受過至少 2 次既往含鉑化療方案，並且在末次含鉑化療後達到緩解（完全緩解或部分緩解）。

隨機化分層因素包括：倒數第 2 次含鉑治療後疾病出現進展的時間（6 個月至<12 個月和 ≥ 12 個月）、倒數第 2 次或最近期含鉑治療方案中聯合使用貝伐單抗（是/ 否）、以及末次鉑治療期間的最佳應答（完全緩解和部分緩解）。基於 BRCA 分析結果，將具備入選資格的患者分配至兩個隊列之一。將發生有害（deleterious）或疑似有害（suspecteddeleterious）胚系 BRCA 突變（gBRCAmut）的患者分配至胚系 BRCA 突變（gBRCAmut）隊列（n = 203），並將無胚系 BRCA 突變的患者分配至非-gBRCAmut 隊列（n = 350）。

主要療效指標為 PFS（無進展生存期），主要通過根據 RECIST（實體瘤應答評價標準，版本 1.1）進行的獨立中心評估確定。在某些情況下，也可應用 RECIST 以外的標準，如臨床體徵、症狀和 CA-125 升高。

接受本品治療的患者年齡範圍為 57-64 歲，接受安慰劑治療的患者年齡範圍為 58-67 歲。86% 的患者為白人。基線時，67% 接受本品的患者以及 69% 接受安慰劑的患者的 ECOG 為 0。約 40% 的患者在美國或加拿大招募，51% 的患者對末次含鉑治療產生完全緩解，兩組中 39% 的患者自倒數第 2 線含鉑治療以來的間期為 6-12 個月。26% 本品治療的患者和 31% 安慰劑治療的患者既往接受過貝伐單抗治療。約有 40% 的患者已接受過 3 線或更多線的治療。