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注射用盐酸苯达莫司汀盐酸苯达莫司汀 (Bendamuxtine Hydrochloride) 是一种嘌呤类的烷化剂，兼具嘌呤类抗代谢药和氮芥类烷基化合物的活性，是具有两种功能的抗肿瘤药，其作用机制主要为引起肿瘤细胞 DNA 链内和链间的交联，直接抑制 NDA 复制，修复和转录，从而抑制肿瘤。苯达莫司汀最早由德国公司合成，于在1971~1992 年间被 Jenapharm 公司以 Cytostasan 的商品名进行上市销售；1993年后，由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德国上市销售用于治疗乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病。

研发背景

苯达莫司汀于 2008 年 3 月 由 Cephalon 公司开发被美国 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），商品名为Treanda。于 2008 年 10 月，再次被批准用于治疗患有惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）并在接受利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或治疗后 6 个月内出现病情进展的患者。2017 年 3 月 29 日，由泰卫医药信息咨询上海有限公司（TEVA 中国分公司）提交盐酸苯达莫司汀（商品名：存达） 5.1 类上市申请，并纳入优先审评；2018 年 12 月 17 日获批进口，适用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

我司针对进口药物价格高，患者药物可及性差的问题，立项开发塞来昔布胶囊的仿制药。

（2）研发设计：

通过参考参比制剂说明书公开处方，开发我司处方及生产工艺，经质量对比研究及稳定性考察研究，与参比制剂质量可比。

（3）研发历程及亮点事件

本品于2020年08月20日申请仿制药一致性评价，于2021年9月24日获批。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

（1）药理作用

苯达莫司汀是一个含有类嘌呤苯并咪唑环的双功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成亲电的碱性基团，可与富电子的亲核基团形成共价键，造成DNA链间交联。这种双功能的共价联结可通过多种途径导致细胞死亡。苯达莫司汀对静止期和分裂期细胞均有活性。苯达莫司汀确切的作用机制尚不清楚。

（2）毒理研究

遗传毒性

苯达莫司汀Ames试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。

生殖毒性

小鼠在器官形成期单次腹腔注射苯达莫司汀210mg/m2（70mg/kg），导致吸收胎增加、胎仔骨骼和内脏畸形率增加（露脑、腭裂、副肋、脊柱畸形），以及胎仔体重降低，该剂量未见母体毒性，未对更低剂量进行研究。小鼠于妊娠第7~11天多次腹腔注射苯达莫司汀，75mg/m2（25mg/kg）及以上剂量导致吸收胎增加，112.5mg/m2（37.5mg/kg）及以上剂量畸形率增加，结果与单次腹腔注射给药类似。大鼠于妊娠第4、7、9、11或13天时单次腹腔注射苯达莫司汀120mg/m2（20mg/kg）及以上剂量，导致胚胎和胎仔死亡，表现为吸收胎增加和活胎减少，外部畸形[尾部、头部和外部器官疝出（脐疝））和内部畸形（肾积水和脑积水）显著增加。

致癌性

苯达莫司汀对小鼠有致癌性。雌性AB/Jena小鼠腹腔注射苯达莫司汀37.5mg/m2/天（12.5mg/kg/天）、75mg/m2/天（25mg/kg/天）连续4天，发生腹膜肉瘤；经口给予苯达莫司汀187.5mg/m2/天（62.5mg/kg/天）连续4天，发生乳腺癌和肺腺瘤。

该药物临床试验数据与结果分析

本品未开展临床试验。

上市批准情况

（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类）

CDE审评报告涉及该品种内容（可选）。

（1）批准上市时间：2021年09月24日

（2）药品批准文号：国药准字H20213521；国药准字H20213749

（3）药品注册分类：化学药品第4类

（4）规格：25mg；100mg

批准适应症：适用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）

该案例的创新性与优势

本产品为通过一致性评价品种。