治疗继发性甲状旁腺功能亢进药物帕立骨化醇

来自 搜狐网 的图片

求真百科的内容仅供参考，并不能视为专业意见。任何医药相关资讯，应谘询专业人士。

治疗继发性甲状旁腺功能亢进药物帕立骨化醇研发背景与设计：帕立骨化醇是选择性维生素D受体激动剂，属于新一代活性维生素D 类似物，用于预防和治疗第3-5 期漫性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进。帕立骨化醇是国外治疗SHPT 的一线用药。当前我国临床上用于治SHPT的药物较少，本公司生产的帕立骨化醇仿制药补充了国内治疗需求。

目录

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

作用机制和作用靶点

帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链（D2）和A环（19nor）进行了修饰。临床前研究及体外研究显示，帕立骨化醇需要通过与维生素D受体（VDR）结合，引发维生素D反应通路的选择性活化产生生物学作用。维生素D与帕立骨化醇可以通过抑制甲状旁腺激素（PTH）的合成和分泌，降低PTH水平。

药理毒理

帕立骨化醇对中枢神经系统、肺脏和心血管系统影响的动物安全性药理学研究结果显示，经过单剂量静脉给药后，帕立骨化醇只显示微小的CNS 功能影响。在测试的最高剂量下(5 µg/kg) ， 观察结果只限于眼睑闭合增多。经过单剂量静脉给药后，在意识清醒的遥测犬中评价了帕立骨化醇的心血管影响， 于治疗后进行4小时的监测。结果显示，在最高3µg/kg 的剂量下，没有观察到对血压、心率或者ECG 参数产生影响。经过单次为期5 分钟的静脉输注后， 在大鼠中给予最高5 µg/kg 的剂量后没有观察到对肺脏功能产生影响。

未发现帕立骨化醇具有遗传毒性。

在生殖毒性方面，家兔每日一次给予人剂量0.24ug/kg的0.5倍（按体表面积mg/m2计算）的帕立骨化醇，或以人剂量0.24ug/kg的2倍（按血浆暴露水平计算），胎儿的生存率出现轻微下降（5%）。大鼠在20ug/kg（每周三次，按体表面积计算，相当于人剂量0.24ug/kg的13倍），由于母体高钙血症导致新生大鼠死亡率明显增加。未观察到对后代发育的影响。在试验剂量下未见致畸作用。

致癌作用：小鼠皮下注射1、3、10ug/kg帕立骨化醇（以AUC计相当于0.24ug/kg）104周，子宫肌瘤及平滑肌肉瘤的发生率增加。10 ug/kg组的子宫肌瘤的发生率与对照组相比出现了显著升高。大鼠皮下注射0.15、0.5、1.5ug/kg帕立骨化醇（以AUC计相当于0.24ug/kg）104周，良性肾上腺嗜铬细胞瘤发生率增加。大鼠嗜铬细胞瘤发生率增加可能与帕立骨化醇所致的血钙动态平衡有关。

优势分析

与其它骨化醇类药物相，比帕立骨化醇为选择性维生素D受体激动剂，其显著区别为在保证抑制PTH 分泌的同时不会激活肠道维生素D 受体，从而不会显著增加肠道钙磷吸收及骨钙动员，避免了血管和软组织钙化的风险。

该药物临床试验数据与结果分析

该药物为注射剂仿制药，我公司未做临床试验。

帕立骨化醇的原研是有雅培公司生产的Zemplar®，雅培公司在2、3 和 4 期临床研究中的大约702 名进行血液透析的慢性肾功能不全5 期受试者中对Zemplar®的有效性和安全性进行了评价。

在进行长期血液透析的慢性肾功能不全5 期受试者中进行的三项为期12 周、安慰剂对照的III期临床研究。帕立骨化醇的起始剂量是每周三次，每次0.04ug/kg。该剂量每两周增加0.04ug/kg，直至全段甲状旁腺激素（iPTH）水平比基线水平降低至少30%或iPTH水平第5次增加使给药剂量增加到0.24ug/kg,或iPTH水平降低于100pg/Ml，或任意两周内钙磷乘积大于75；或任意时间血清钙水平超过11.5mg/dL。总计78 名受试者接受了治疗（活性药物治疗组：N = 40；安慰剂组：N = 38)。帕立骨化醇治疗组受试者在6 周内达到了30％的平均PTH 水平降低，到第12 周时，平均降低达到60％左右。在这些研究中，没有观察到帕立骨化醇治疗组和安慰剂治疗组受试者间的高钙血症或者高磷酸盐血症发生率存在显著差异。

本品治疗有关的最常见的不良反应为高钙血症，约在 4.7％的患者中发生。高钙血症与过度抑制的PTH 的程度有关，能通过适当的剂量调整将其发生风险降至最低。在长期开放性研究中，除离钙血症外，其他唯一可能具有因果关系趋势的不良事件是研究药物给药后出现的恶心／呕吐和金属味。

临床研究结果表明，本品能安全、有效的降低由慢性肾衰而继发的甲状旁腺功能亢进患者的PTH 水平。