利司撲蘭口服溶液用散

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利司撲蘭口服溶液用散利司撲蘭口服溶液用散（艾滿欣），適應症為2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮症（SMA）。

目錄

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

利司撲蘭口服溶液直接靶向疾病的潛在分子缺陷，增加中樞組織和外周組織的功能性SMN蛋白的產生。口服利司撲蘭後，在0.6-18 mg（健康成人受試者的單次給藥劑量遞增研究）以及0.02- 0.25 mg/kg 每日一次（SMA患者的多次給藥劑量遞增研究）劑量範圍內，利司撲蘭的藥代動 力學大致呈線性。健康受試者每日一次口服利司撲蘭後，觀察到血漿濃度峰值（Cmax）和血 漿濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）有大約3 倍的蓄積。在每日一次、連續給藥7-14 天后， 利司撲蘭的暴露達到穩態。採用具有三轉運室吸收、兩室處置和一級消除的群體藥代動力學 模型可對利司撲蘭的藥代動力學進行最佳描述。研究發現體重和年齡對藥代動力學具有顯著 影響。 嬰兒型SMA 患者（入組時2-7 月齡）每日一次使用治療劑量0.2 mg/kg 的估計暴露量 （平均AUC0-24h）為1930 ng.h/mL。

在SUNFISH 研究第2 部分中，遲髮型SMA患者（入組 時2-25 歲）使用治療劑量（體重<20 kg 的患者0.25 mg/kg 每日一次；體重≥20 kg 的患者5 mg 每日一次）的估計暴露量為2070 ng.h/mL。FIREFISH 研究中0.2 mg/kg 劑量下觀察的藥 物峰濃度（平均Cmax）為194 ng/mL，SUNFISH 第2 部分研究中觀察到的藥物峰濃度（平均 Cmax）為120 ng/mL。 吸收 利司撲蘭在禁食狀態下口服後迅速吸收，血漿達峰時間tmax 為1-4 小時。食物（高脂/高 熱量早餐）對利司撲蘭的暴露無相關影響。 分布 群體藥代動力學參數估計值為表觀中央分布容積98 L，外周分布容積93 L，隔室間清除 率0.68 L/h。 利司撲蘭主要結合血清白蛋白，不結合任何α-1 酸性糖蛋白，游離藥物比例為11%。 代謝 利司撲蘭主要通過黃素單加氧酶1 和3（FMO1 和FMO3）及CYP 1A1、2J2、3A4 和 3A7 代謝。 血漿中發現的主要成分為原形藥，占循環中藥物相關物質的83%。無藥理活性的代謝物 M1 為主要循環代謝物。 消除 群體藥代動力學分析估計，利司撲蘭的表觀清除率（CL/F）為2.6 L/h。 在SMA患者中，利司撲蘭的終末消除半衰期約為50 小時。 大約53%的給藥劑量（14%為利司撲蘭原形藥）經糞便排出，28%的給藥劑量經尿液 （8%為利司撲蘭原形藥）排出。

該案例的創新性與優勢

脊髓性肌萎縮症是由於運動神經元存活基因1（SMN1）突變導致SMN蛋白功能缺陷所致的遺傳性神經肌肉病，是造成嬰幼兒死亡的常染色體隱性遺傳疾病之一，已被納入國家衛生健康委員會等五部門聯合發布的《第一批罕見病目錄》。利司撲蘭直接靶向疾病的潛在分子缺陷，增加中樞組織和外周組織的功能性SMN蛋白的產生。該品種上市為脊髓性肌萎縮症患者提供了新的治療選擇。國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序批准羅氏製藥公司申報的1類創新藥利司撲蘭口服溶液用散（商品名：艾滿欣）上市，該品種為兒童罕見病治療藥品，適應症為2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮症（SMA）。研究結果顯示，利司撲蘭治療後的1型SMA患者生存率較之自然史顯著提高，實現運動里程碑，呼吸和吞咽功能獲得改善。對於2型和3型SMA患者，用藥後運動功能及生活獨立性獲得改善。沒有任何與藥物相關的安全性事件導致退出研究。