鹽酸多柔比星脂質體注射液

鹽酸多柔比星脂質體注射液

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鹽酸多柔比星脂質體注射液

鹽酸多柔比星脂質體注射液，適應症為本品可用於低CD4（＜200CD4淋巴細胞/mm）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)病人 。本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用於不能耐受下列兩種以上藥物聯合化療的病人：長春新鹼、博萊黴素和多柔比星（或其他蒽環類抗生素）。

藥品名稱： 鹽酸多柔比星脂質體注射液 用途分類： 細胞毒性藥物 藥品類型： 處方藥、醫保工傷用藥

目錄 1成份 2性狀 3適應症 4規格 5用法用量 6不良反應 7禁忌 8注意事項 9孕婦及哺乳期婦女用藥 10兒童用藥 11老年用藥 12藥物相互作用 13藥物過量 14臨床試驗 15藥理毒理 16藥代動力學 17貯藏 18包裝 19有效期 20執行標準

成份

本品主要成份及其化學名稱：鹽酸多柔比星 化學名稱：10-[（3-氨基-2、3、6-三去氧基-α- L -來蘇己呲喃基）-氧] -7、8、9、10 - 四氫- 6、8、11-三羥基 – 8 -經乙酰基- 1 - 甲氧基 - 5、12萘二酮的鹽酸鹽。 結構式： 分子式：C 27H 29NO 11·HCl 分子量：579.99 輔料名稱：α-[2-[1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基(3）磷酸氧基]乙基氨基甲酰基]-ω甲氧基聚乙二醇-40-鈉鹽（MPEG-DSPE），氫化大豆卵磷脂（HSPC），膽固醇，硫酸銨，蔗糖，組氨酸，注射用水，鹽酸，氫氧化鈉

性狀

本品是一種脂質體製劑，系將鹽酸多柔比星包封於表面結合有甲氧基聚乙二醇（MPEG）的脂質體中，這一過程被稱為聚乙二醇化(PEG化），可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統（MPS）識別，從而延長其在血液循環中的時間。 本品為無菌、半透明紅色混懸液，每瓶10ml，含鹽酸多柔比星2mg/ml，是用於單劑量靜脈滴注的濃縮液。本品活性成份為鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈黴菌表灰變種(Streptomyces peucetius var.caesius）培養液中提取得到的蒽環類細胞毒性抗生素。

適應症

本品可用於低CD 4（＜200CD 4淋巴細胞/mm[sup]3[/sup]）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)病人 。 本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用於不能耐受下列兩種以上藥物聯合化療的病人：長春新鹼、博萊黴素和多柔比星（或其他蒽環類抗生素）。

規格

20mg/10ml/瓶。

用法用量

本品按20mg/m[sup]2[/sup]，每2～3周一次靜脈內給藥，因不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能，故給藥間隔不宜少於10天。病人應持續治療2～3個月以產生療效。為保持一定的療效，在需要時應繼續治療。 本品用250ml或500ml，5%(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋後使用，靜脈滴注30分鐘以上。 根據推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量並按下述方法稀釋： 劑量＜90mg：本品用250ml 5% (50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋。 劑量≥90mg：本品用500ml 5% (50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋。 使用時應注意： 1、禁用於肌肉和皮下注射。 2、禁止使用有沉澱物或其他雜質的器材。 3、用滅菌注射器吸取適量本品。 4、由於本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴格遵守無菌操作。 5、除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產生沉澱。 6、建議將本品滴注管與5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。禁止使用在線濾器。 7、使用本品溶液時要謹慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發生接觸，應立即用肥皂水清洗。本品的應用和處置的方法與其他抗癌藥物相同。 8、為減小滴注反應的風險，起始給藥速率應不大於1mg/min。如果無滴注反應，以後的滴注可在60分鐘完成。對有滴注反應的病人，滴注方法應作如下調整：總劑量的5%應在開始的15分鐘緩慢滴注，如果病人可以耐受且無反應，接下來的15分鐘裡滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下來的一小時內完成，總滴注時間90分鐘。 9、配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用。 特別注意： 出現早期滴注反應的處理 如果病人出現早期滴注反應，應立即中斷滴注，預先給予合適的藥物（抗組胺和/或短效類固醇藥物），以更慢的滴注速度重新開始。禁止大劑量注射或給用未經稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋並最大限度地減少血栓形成和血管外漏危險。滴注可通過外周靜脈給藥。禁止使用在線濾器。本品禁用於肌肉和皮下注射。 出現手足紅腫綜合症（PPE）的劑量調整 出現手足紅腫綜合症（PPE），可以減小劑量或延遲給藥。本品劑量調整指南參見表1。表中毒性級別根據美國國立腫瘤研究所毒性評價標準(NCI-CTC）設定。 表1.出現PPE症狀的劑量調整方案 前 次 給 予 本 品 後 周 數 毒性級別 第4周 第5周 第6周 1級 繼續給藥；如病人之 繼續給藥；如病人之 減量25%繼續給藥，並恢復 （輕度紅斑，水腫或脫皮但不 前曾發生過3,4級皮 前曾發生過3,4級皮 4周給藥間隔 影響日常行為活動） 膚毒性反應，給藥應 膚毒性反應，給藥應 推遲一周 推遲一周 2級 給藥推遲一周 給藥推遲一周 減量25%繼續給藥，並恢復 （紅斑，脫皮或水腫，有影響 4周給藥間隔 但可以進行正常的活動。小水 泡或潰瘍小於2厘米） 3級 給藥推遲一周 給藥推遲一周 停止治療 （發熱，潰瘍或腫脹影響行走 或正常行為，不能正常穿衣。） 4級 給藥推遲一周 給藥推遲一周 停止治療 （擴散或局部感染併發症，或 臥床不起或住院） 出現口腔炎時的劑量調整 當病人出現口腔炎症狀時，可按表2進行劑量調整。 表2.出現口腔炎的劑量調整方案 前 次 給 予 本 品 後 周 數 毒性級別 第4周 第5周 第6周 1級 繼續給藥；如病人之 繼續給藥；如病人之 減量25%繼續給藥，並恢復 （無痛的潰瘍，紅斑或輕度疼 前曾發生過3,4級口 前曾發生過3,4級口 4周給藥間隔。或遵醫囑停 痛） 腔炎，給藥應推遲 腔炎，給藥應推遲 止治療。 一周 一周 2級 給藥推遲一周 給藥推遲一周 減量25%繼續給藥，並恢復 （疼痛性紅斑，水腫或潰瘍 4周給藥間隔。或遵醫囑停 但可以進食） 止治療。 3級 給藥推遲一周 給藥推遲一周 停止治療 （疼痛性紅斑，水腫或潰瘍 不能進食） 4級 給藥推遲一周 給藥推遲一周 停止治療 （需要接受腸道內或腸道外 營養支持治療） 出現血液毒性的劑量調整 白細胞減少症是這一人群出現最多的不良反應，嗜中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症也有出現。 當病人ANC計數＜1,000/mm[sup]3[/sup]和/或血小板計數＜50,000/mm[sup]3[/sup]時需要臨時暫停本品。 當ANC計數＜1,000/mm[sup]3[/sup]時，可在隨後的治療中同時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF or GM-CSF）治療，以維持血細胞數量。 特殊病人 肝功能不全病人：曾對少量肝功能不全病人（膽紅素值達4mg/dl）給予20mg/m[sup]2[/sup]本品，血漿清除率和淸除半衰期未見變化。根據以往使用鹽酸多柔比星的經驗，對於肝功能不全的病人應減少給藥量。建議當膽紅素髙於以下數值時考慮減少用量：血清膽紅素1.2～3.0mg/dl，採用常用量的1/2；大於3.0mg/dl時，採用常用量的1/4。 腎功能不全病人：由於多柔比星由肝臟代謝和經膽汁排泄，故使用本品時劑量不需要調整。 脾切除病人：目前尚無本品用於脾切除病人的經驗，故不推薦使用。

不良反應

以下引自國外上市的鹽酸多柔比星脂質體的臨床文獻資料。 對AIDS-KS病人進行的臨床開放和對照研究顯示，與鹽酸多柔比星脂質體相關的最常見的不良反應是骨髓抑制，幾乎近一半病人發生。 白細胞減少是病人最常見的不良反應，也可見貧血和血小板減少。這些反應一般在治療早期便可見，但僅是暫時性的。臨床試驗中很少有因嚴重骨髓抑制而停藥的事件發生。在出現血液學毒性反應時，應按「出現血液毒性的劑量調整」方法進行處理。 在臨床研究使用鹽酸多柔比星脂質體過程中，出現的較常見的有臨床意義的實驗室檢查異常（≥5%），還包括鹼性磷酸酶升高以及天冬酰胺轉移酶和膽紅素升高，但這些檢查異常被認為與基礎疾病有關，而與鹽酸多柔比星脂質體無關，根據報道，在使用鹽酸多柔比星脂質體的過程中，血紅蛋白和血小板減少的發生率較低（＜5%），白細胞減少導致的膿毒血症更為少見（＜1%）。上述某些檢測指標異常的產生可能與HIV感染有關，而非鹽酸多柔比星脂質體造成。 其他發生率較高（≥5%）的不良反應有：噁心，無力，脫髮，發熱，腹瀉，與滴注有關的急性反應和口腔炎等。 滴注反應主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒顫，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數情況下，不良反應發生在第一個療程。採用某種對症處理，暫停滴注或減緩滴注速率後經過幾個小時即可消除這些反應。 據報道，連續滴注常規鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受鹽酸多柔比星脂質體的病人亦時有報道。這並不影響病人完成治療。一般無需調整劑量，除非口腔炎影響病人的進食，此時可延長給藥間期或減量。 鹽酸多柔比星脂質體臨床研究中常發生呼吸系統不良反應（≥5%），這可能與AIDS病人的機會性感染有關。KS病人使用本品後可見機會性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發生。在臨床研究中，最常見的機會性感染是念珠菌病，巨細胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎及單純鳥分支桿菌感染。 其他不很常見的不良反應（＜5%）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，噁心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應包括過敏症，血管擴張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網膜炎和意識模糊。 手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑症。一般病人在治療6周或更長時間後會出現這種反應。該反應可能與劑量和用法相關，通過延長給藥間期1～2周或減量後可以緩解，多數病人症狀在一兩周後即可消失。嚴重時可使用糖皮質激素進行治療。少數病人症狀表現嚴重，並出現嚴重的衰弱徵象，可能需要停藥。 用常規多柔比星製劑治療時充血性心衰的發生率高。雖然對10例接受鹽酸多柔比星脂質體累積用量＞460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內膜活組織檢查時，9例並未顯示蒽環類藥物性心肌病，但在使用鹽酸多柔比星脂質體發生仍應注意心肌病變的風險。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2，當累積劑量＞460mg/m2時仍要注意心臟毒性，這要經過20個療程，歷時約40～60周。 雖然至今尚未見由於鹽酸多柔比星脂質體血管外滲而造成局部壞死的報道，但鹽酸多柔北星脂質體仍被認為是一種刺激性藥物。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發生任何血管外滲的跡象（如：刺痛、紅斑）都應立即中止滴注而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有助於減輕局部反應。鹽酸多柔比星脂質體不可用於肌肉和皮下注射。 既往接受放療產生的皮膚不良反應在使用鹽酸多柔比星脂質體時偶見復發。

禁忌

本品禁用於對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用於孕婦和哺乳婦女。對於使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人禁用本品。

注意事項

以下引自國外上市的鹽酸多柔比星脂質體的臨床文獻資料。 心臟損害：所有接受鹽酸多柔比星脂質體治療的病人均應經常進行心電圖監測，發生一過性心電圖改變如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止鹽酸多柔比星脂質體治療。然而，QRS複合波減小則是心臟毒性的重要指征。當出現這一改變時，應考慮採用檢測蒽環類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢査，如心肌內膜活檢。 與心電圖相比，考察和監測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術或多孔動脈造影術(MUGA）測定左室射血分數。在使用鹽酸多柔比星脂質體前應常規採用這些方法檢測，在治療期間應定期複查。當鹽酸多柔比星脂質體累積劑量超過450mg/m2時必須在每次用藥前考慮評定心臟功能。 每當懷疑出現心臟病變時，如左室射血分數低於治療前和（或）低於預後相應值（＜45%），均應進行心肌內膜活檢，必須對繼續治療的益處與產生不可逆性心臟損害的危險進行認真評價。 在定期複查無心電圖改變的情況下，心肌病變而產生的充血性心衰可能會突然發生，亦可在停藥後數周才出現。 在用蒽環類藥物治療期間，上述各種監測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使用：心電圖監測，左室射血分數，心肌內膜活檢。當測定結果顯示出心臟損害與使用鹽酸多柔比星脂質體有關時，應認真權衡繼續治療的益處與心臟損傷的利害關係。 對於有心血管病史的病人，只有當利大於弊時才能接受鹽酸多柔比星脂質體治療。 心功能不全病人接受鹽酸多柔比星脂質體治療時要謹慎。 對已經用過其他蒽環類藥物的病人，應注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應考慮既往（或同時）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環類/蒽醌類藥物，或氟尿嘧啶之類的藥物。 骨髓抑制：許多使用鹽酸多柔比星脂質體治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎骨髓抑制。對於這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應。由於可能發生骨髓抑制，故在用藥期間應經常檢查血細胞計數，至少在每次用藥前作檢査。持續性骨髄抑制可導致重複感染和出血。 糖尿病人：應注意鹽酸多柔比星脂質體每瓶內含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。 滴注有關的反應：見不良反應部分。 對駕車和操作機器的影響：雖然至今的研究中鹽酸多柔比星脂質體並不影響駕駛能力，但使用鹽酸多柔比星脂質體偶爾出現（＜5%）頭暈和瞌睡。所以有上述反應的病人應避免駕車和操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用，不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經驗，因此本品禁用於孕婦，建議育齡婦女或其配偶在使用本品治療期間及停藥後6個月內避孕。 目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品。鑑於受乳嬰兒可能因本品而致嚴重不良反應，因而哺乳期婦女在接受本品前應停止授乳。

兒童用藥

關於18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定，國外同類產品臨床研究中的群體藥代結果表明，年齡在21～75歲的病人使用本品的藥動學無明顯差異。

藥物相互作用

未對本品正式進行藥物相互作用研究，但對於已知與多柔比星可產生相互作用的藥物，在合用時需注意。雖無正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星劑型一樣，可能會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道用鹽酸多柔比星會加重環磷酰胺導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時使用其他細胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時需謹慎。

藥物過量

鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細胞減少和血小板減少等毒性反應。急性用藥過量患者出現嚴重骨髄抑制可採取住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞等措施，粘膜炎加重可採用對症治療等措施進行治療。

臨床試驗

1、國外上市鹽酸多柔比星脂質體的臨床文獻 最初的臨床研究計劃由兩組非對照開放的小樣本試驗組成。這些研究包括相似的患者群（基本上無例外全為白種男性，同性戀，平均年齡為38歲，AIDS晚期，擴展性卡波氏肉瘤，表現為CD4細胞數低，臨床試驗組中AIDS病人多數為低危病人）。參加試驗的病人在與艾滋病相關的卡波氏肉瘤病人中具有代表性。有247例病人參加的第一項研究是以鹽酸多柔比星脂質體進行的無對照開放的多中心試驗。病人接受的平均劑量為20mg/m2，共接受2015個治療周期，治療間隔為2周。臨床終點包括治療反應和生活質量。該研究結果如下： 在進行的長期隨訪中，僅有部分病人接受上市推薦的用藥方案，對不同用藥方案的療效反應進行統計學分析，差異不顯著。到目前為止，平均緩解持續時間為117天，與疼痛相關的生活質量數據有所改善。 137例與艾滋病相關的卡波氏肉瘤病人參加的第二項研究是無對照開放試驗。鹽酸多柔比星脂質體的中位劑量為20mg/m[sup]2[/sup]，3周重複一次，共進行793個治療周期，中位累計劑量為110mg/m[sup]2[/sup]，有效率如下： 從有效性和所有病人（包括以前接受過化療的）疼痛的減輕來看，從該研究獲得的結果是令人鼓舞的，中位緩解持續時間為92天。截至研究結束時，共有37例病人死亡，生存期的延長效果不顯著。 兩組研究的分析根據白血球減少症、全身性疾病（包括機會性感染）CD4細胞數進行了調整，並發現原患有粒細胞減少症的病人（ANC＜200 cells/mm[sup]3[/sup]）的整體反應率（69.3%）與粒細胞基礎水平高的患者相同（76.6%）。同樣，全身性疾病基礎水平風險高的病人（79%）與低風險的病人（68%）的治療反應率也相似。CD4計數有關的情況是：CD4數量＜50cells/mm[sup]3[/sup]和CD4＞50cells/mm[sup]3[/sup]的病人反應率相似。然而，＜50cells/mm[sup]3[/sup]的患者中有1%完全緩解，而CD4水平最髙的患者中有10%完全緩解。 為了充分證明鹽酸多柔比星脂質體的有效性，進行了鹽酸多柔比星脂質體（20mg/m[sup]2[/sup]）與ABV[多柔比星(20mg/m[sup]2[/sup]）、博萊黴素（10U/m2）及長春新鹼(1mg/m2）]的前瞻性隨機平行對照多中心研究，鹽酸多柔比星脂質體組和ABV組每2周給藥一次，最多6次。該研究包括258名中至重度卡波氏肉瘤患者（患者統計：男性98%，高加索人75%，平均年齡38歲，同性戀＞90%），用鹽酸多柔比星脂質體和ABV治療的病人數分別為133和125例，和前述研究一樣，大部分病人成為預後不佳人群。 主要的療效終點指標基於治療的反應率（5個標準：完全緩解.臨床完全緩解，部分緩解，穩定，疾病進展），而臨床受益是建立在患者的癌性疼痛、與腫瘤相關的全身症狀和體徵、體力狀況評分(KPS）和兩種生活質量評分(Q0L）基礎上的評價。一項評價Q0L的問卷專門針對與艾滋病相關的卡波氏肉瘤，其它的評價採用了「藥物療效研究」(Medical Outcomes Study）獲得的方法，該方法使用了「藥物療效研究」中的與HIV相關的項目，並通過比較無症狀HIV感染者和帶有艾滋病相關綜合症病人而得到驗證。 治療終點的完全/部分反應率證明了一個有利於鹽酸多柔比星脂質體組的顯著的統計學差異，鹽酸多柔比星脂質體組和ABV組的反應率分別為46%和26%。兩組緩解持續時間相似（鹽酸多柔比星脂質體組與ABV組平均緩解持續時間分別為92.5天與84.8天，中位緩解持續時間分別為90天與92天）。除瘤體大小以外的其他病灶特徵（如厚度、結節、水腫、顏色和疼痛）的結果表明與基值相比，兩組均有所改善。死亡不是其中的一項研究終點，但鹽酸多柔比星脂質體的中位生存期為160天，ABV為153天。 關於Q0L答卷，在九個方面中有五個利於鹽酸多柔比星脂質體組的統計學的顯著差異：總健康水平、疼痛、社交功能、體力水平和健康隱患。有關針對與卡波氏肉瘤相關的問卷，在九個方面中有四個有利於鹽酸多柔比星脂質體組的顯著統計學差異：肺功能障礙/疼痛，頭部/肢體活動受限，運動受限以及睡眠障礙。 綜上所述，這一研究表明鹽酸多柔比星脂質體與ABV方案有相同效果，在某些方面優於ABV組，如，疾病症狀和容顏改善方面。儘管ABV組中沒有一個藥物是批准用來治療AIDS-KS，但這種選擇是較合理的，因為，它是目前公認的治療晚期AIDS-KS的有效組合方案。 陽性對照研究（30-11）設計為鹽酸多柔比星脂質體組與BV組（博萊黴素與長春新鹼）的隨機比較試驗。通過與已有治療方法的比較來判斷鹽酸多柔比星脂質體對受試者的有效性，評價患有中至重度卡波氏肉瘤病人的用藥安全性和耐受性。 共有241例中至重度卡波氏肉瘤病人參加：其中218例可用於療效的評價。鹽酸多柔比星脂質體和BV(15mg/m[sup]2[/sup]博萊黴素和1.4mg/㎡長春新鹼）均為靜脈給藥，鹽酸多柔比星脂質體每三周給藥一次，劑量為20mg/m[sup]2[/sup]，BV組治療周期為三周。 病人接受鹽酸多柔比星脂質體治療的平均周期數為4.8周，BV為3.7周。療效主要終點指標設為治療反應：完全緩解，臨床完全緩解，部分緩解，穩定以及疾病進展。次要終點包括對病人癌性疼痛的測定，與全身性損傷相關的症狀和徵兆的描述，體力狀態(KPS)和兩種生活質量（Q0L）問卷。其中一種評價Q0L的問卷專門針對與艾滋病相關的卡波氏肉瘤。從治療終點獲得的結果如下： 兩種治療中，均無病人表現出完全緩解。 治療終點的指標中，臨床完全緩解/部分緩解差異顯著(P＜0.001）(鹽酸多柔比星脂質體組和BV組的反應率分別為38.8%與14.2%），說明鹽酸多柔比星脂質體療效優於BV組。除瘤體大小以外的其他病灶特徵（如厚度、結節、水腫、顏色和疼痛）的結果表明：與基值相比，鹽酸多柔比星脂質體治療組有顯著的改善(P＜0.006）。對卡波氏肉瘤的皮膚和胃腸病灶，鹽酸多柔比星脂質體組和BV組在基值的變化和體力狀態方面的變化差異不顯著。Q0L中認知功能和穿衣困難兩項與基值相比差異顯著，鹽酸多柔比星脂質體組優於BV組。 上述這些研究結果顯示，鹽酸多柔比星脂質體對CD4計數低（＜200CD4淋巴細胞/mm[sup]3[/sup]）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的和與艾滋病相關的卡波氏肉瘤病人的治療有效。與BV相比，鹽酸多柔比星脂質體具有更好的順應性和更高的治療反應率。 2、目前國內尚未進行卡泊氏肉瘤人群中本品與上市同類產品對比的臨床有效性和多次給藥安全性的試驗。不推薦治療期間本品與同類產品進行相互替代。

藥理毒理

多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不淸楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由於這種蒽環類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰鹼基對之間，從而抑制DNA複製所需的解鏈過程。 以下引自國外上市的鹽酸多柔比星脂質體的臨床前文獻資料。 用鹽酸多柔比星脂質體對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。鹽酸多柔比星脂質體系將鹽酸多柔比星包封於PEG化脂質體中，因而其毒性反應的程度有所不同： 心臟毒性：兔的研究表明，使用鹽酸多柔比星脂質體的心臟毒性低於一般鹽酸多柔比星製劑。 皮膚毒性：在大鼠和犬進行的重複給藥試驗中，用相當於臨床應用的劑量可見嚴重的皮膚炎症和潰瘍形成。在犬的研究中，降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發生率和嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。 過敏反應：在犬的重複給藥毒理研究中，給予脂質體（安慰劑）可見以下急性反應：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而後活動減少及嗜睡。犬使用鹽酸多柔比星脂質體可見和多柔比星相似但不嚴重的反應，預給抗組胺藥物可減輕低血壓反應。然而這一反應並無生命危險，犬在停藥後可迅速恢復正常。 局部毒性：皮下耐受性試驗顯示鹽酸多柔比星脂質體與鹽酸多柔比星相比，在發生藥物外滲下所產生的局部刺激或損害較輕。 致突變性與致癌性：雖然鹽酸多柔比星脂質體尚未進行該方面研究，但鹽酸多柔比星脂質體的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變和致癌作用。脂質體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。 生殖毒性：小鼠給予鹽酸多柔比星脂質體單劑量（36mg/kg）導致輕至中度的卵巢或睾丸萎縮。大鼠重複給藥（≥0.25mg/kg/天）會導致睾丸重量下降和精子減少。犬重複給藥（1mg/kg/天）後觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。

藥代動力學

國外上市鹽酸多柔比星脂質體人體藥代動力學研究文獻 鹽酸多柔比星脂質體在卡泊氏肉瘤患者進行的藥代動力學研究結果見下表。在相同劑量下，鹽酸多柔比星脂質體中絕大多數是以脂質體包裹形式存在的鹽酸多柔比星（約占測得量的90%～95%），參比藥物血藥濃度和AUC值顯著高於常規鹽酸多柔比星製劑。在滴注給藥後48～96小時，對卡波氏肉瘤和正常皮膚進行活組織檢査：在接受20mg/m[sup]2[/sup]鹽酸多柔比星脂質體的治療病人中，給藥48小時後卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度（脂質體包裹和未包裹的）比正常皮膚均髙19倍（範圍3～53）。 國內本品在人體的比較藥代動力學試驗 本品進行了與進口同類產品（以下簡稱參比藥物）人體比較藥代動力學試驗，採用兩製劑兩周期雙交叉試驗設計，給22例乳腺癌患者分別前後各一次滴注50mg/m[sup]2[/sup]，用藥間隔1月。比較本品與參比藥物的藥動學參數，以及單次臨床用藥的安全性。 對本品和參比藥物主要藥代參數經對數轉換後進行方差分析，統計結果表明，本品與參比藥物各藥代參數無統計學差異。 兩藥單次給藥在不良反應發生程度和發生率上，與文獻報道一致。 本品動物試驗 給Beagle犬以1mg/kg劑量分別注射本品和參比藥物，檢測血清中藥物濃度，繪製藥一時曲線。兩藥物均符合二室模型的特徵。按二室模型計算本品和參比藥物的各項藥動參數，結果如下表。對藥動學參數以SPSS進行AN0VA檢測，在P=0.05水平未發現兩種樣品各參數之間有顯著性差異，提示本品和參比藥物靜脈注射後體內藥動學特徵基本相似。 用荷瘤大鼠尾靜脈注射5mg/kg的本品和參比藥物，在給藥後1小時，18小時和48小時檢測組織中藥物濃度，結果見下表。兩種藥物7個組織臟器鹽酸多柔比星的含量用SPSS進行AN0VA分析，在P=0.05水平，差異不顯著。

貯藏

未開封的藥瓶應保存在2-8℃環境下，避光、密閉、避免冷凍。 本品用5%葡萄糖注射液稀釋後供靜脈注射的藥液應立即使用。稀釋液不立即使用時應保存在2-8℃環境下，不超過24小時。 遠離兒童放置。

包裝

10ml西林瓶裝，1瓶/盒。

有效期

24個月

執行標準

YBH12722008

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