枸橼酸托法替布片案例

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枸橼酸托法替布片托法替布是一款新型口服JAK抑制剂，可通过抑制JAK通路进而抑制细胞信号传导以及相关基因表达和激活，最终改善病情。原研厂家为辉瑞，2012年被FDA批准上市，也是全球首个治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂。我司品种通过一致性评价。

案例关键词：托法替布，仿制药一致性评价。

1、研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

（1）研发背景： 托法替布是一款新型口服JAK抑制剂，可通过抑制JAK通路进而抑制细胞信号传导以及相关基因表达和激活，最终改善病情。原研厂家为辉瑞，2012年被FDA批准上市，也是全球首个治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂。在中国，托法替布于2017年3月首次获批（商品名为尚杰），用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。 我司针对进口药物价格高，患者药物可及性差的问题，立项开发枸橼酸托法替布的仿制药。 （2）研发设计： 通过参考参比制剂说明书公开处方，开发我司处方及生产工艺，经生物等效性试验与稳定性考察研究，与参比制剂质量可比。 （3）研发历程及亮点事件 本品于2019年7月30日申请上市，于2020年8月12日获批。

2、该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

（1）药理作用：托法替布是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK 这一点对该信号转导通路进行调节，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通过配对 JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。托法替布抑制 JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性，IC50 分别为 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。（2）毒理研究： 遗传毒性 托法替布在细菌回复突变试验中不致突变。在代谢酶的存在下，托法替布人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外DNA 合成试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠给予托法替布约为推荐剂量 5mg 每天两次 17 倍的暴露水平，和约为 10mg 每天 2 次剂量的 8.3 倍（以口服 10 mg/kg/天剂量的 AUC 计），可见雌性动物着床后丢失率增加， 生育力降低。托法替布在等于推荐剂量 5mg 每天两次，和约为 10mg 每天两次剂量的 0.5 倍暴露水平（以口服 1 mg/kg/天剂量的 AUC 计），未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替 布在约 133 倍推荐剂量 5mg 每天两次)的暴露水平，和约为 10mg 每天两次剂量的 67 倍的 暴露水平（以口服 100 mg/kg/天剂量的 AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未 见影响。 在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约 146 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 73 倍（以大鼠口服 剂量 100mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软 组织畸形，分别为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、 腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋； 融合肋骨；融合胸骨节；胸椎半椎体畸形）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期再 吸收，由此导致活胎数减少，平均胎仔体重下降。在约 58 倍推荐剂量 5mg 每天两次的暴 露水平, 和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 29 倍（以妊娠大鼠口服剂量 30 mg/kg/天 的 AUC 计）在大鼠中未观察到发育毒性。 在一项兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约 13 倍推荐 剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 6.3 倍（以兔口服剂量 30mg/kg/ 天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐 膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为 3 倍于推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 1.53 倍（以妊娠兔口服剂量 10mg/kg/天的 AUC 计） 时，未在兔中观察到发育毒性。 妊娠大鼠在妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天接受托法替布的围产期和产后研究中，在 大约 73 倍推荐剂量 5mg 每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 36 倍（以大鼠口服剂量为 50mg/kg/天的 AUC 计），窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔 体重下降。在约 17 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 8.3 倍（以大鼠口服剂量为 10mg/kg /天的 AUC 计）的暴露水平，对行为和学习方面的评估结 果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。 致癌性 在 rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验中评价了托法替布的致癌性。托法替布约 34 倍推荐剂量 5mg 每天两次和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 17 倍（以口服 200 mg/kg/天的剂量的 AUC 计）水平时，在小鼠中未见致癌性。SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，托法替布在大于或等于 30 mg/kg/天的剂量下（暴 露水平以推荐剂量 5mg 每天两次的 AUC 计约 42 倍，和约为剂量 10mg 每天 2 次的 AUC 计约 21 倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良 性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。 猴 39 周毒理学试验中，托法替布暴露水平约为推荐剂量 5mg 每天两次的6倍时，和约为剂量 10mg 每天两次的 3 倍（以口服 5 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）可见淋巴瘤。 托法替布暴露水平为 1 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为剂量 10mg 每天两次的 0.5 倍（以 口服 1 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）未观察到淋巴瘤。

3、该药物临床试验数据与结果分析

（重点阐述） 本品开展生物等效性试验，与原研可比。

4、上市批准情况

（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类） CDE审评报告涉及该品种内容（可选）。 （1） 批准上市时间：2020年08月12日 （2） 药品批准文号：国药准字H20203420 （3） 药品注册分类：化学药品第4类 （4） 规格：5mg (以C16H20N6O计) （5） 批准适应症：托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。使用限制：不建议将托法替布与生物DMARD类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。

5、该案例的创新性与优势

（1）本产品为通过一致性评价品种

6、该药物应用总体情况和成效。

市场应用规模，进入医保情况，指南釆纳情况等（可选） （1）国家医保乙类。

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