枸櫞酸托法替布片案例

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枸櫞酸托法替布片托法替布是一款新型口服JAK抑制劑，可通過抑制JAK通路進而抑制細胞信號傳導以及相關基因表達和激活，最終改善病情。原研廠家為輝瑞，2012年被FDA批准上市，也是全球首個治療類風濕關節炎的JAK抑制劑。我司品種通過一致性評價。

案例關鍵詞：托法替布，仿製藥一致性評價。

1、研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

（1）研發背景： 托法替布是一款新型口服JAK抑制劑，可通過抑制JAK通路進而抑制細胞信號傳導以及相關基因表達和激活，最終改善病情。原研廠家為輝瑞，2012年被FDA批准上市，也是全球首個治療類風濕關節炎的JAK抑制劑。在中國，托法替布於2017年3月首次獲批（商品名為尚傑），用於對甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎成年患者的治療，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用。 我司針對進口藥物價格高，患者藥物可及性差的問題，立項開發枸櫞酸托法替布的仿製藥。 （2）研發設計： 通過參考參比製劑說明書公開處方，開發我司處方及生產工藝，經生物等效性試驗與穩定性考察研究，與參比製劑質量可比。 （3）研發歷程及亮點事件 本品於2019年7月30日申請上市，於2020年8月12日獲批。

2、該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

（1）藥理作用：托法替布是一種 Janus 激酶（JAK）抑制劑。JAK 屬於胞內酶，可傳導細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉導通路內，JAK 磷酸化並激活信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT），從而調節包括基因表達在內的細胞內活動。托法替布在JAK 這一點對該信號轉導通路進行調節，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通過配對 JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制 JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 組合酶的體外活性，IC50 分別為 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 組合酶與治療有效性的相關性尚未明確。（2）毒理研究： 遺傳毒性 托法替布在細菌回復突變試驗中不致突變。在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結果陽性，在沒有代謝酶存在時結果陰性。托法替布 Ames 試驗、CHO-HGPRT 試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細胞程序外DNA 合成試驗結果均為陰性。 生殖毒性 大鼠給予托法替布約為推薦劑量 5mg 每天兩次 17 倍的暴露水平，和約為 10mg 每天 2 次劑量的 8.3 倍（以口服 10 mg/kg/天劑量的 AUC 計），可見雌性動物着床後丟失率增加， 生育力降低。托法替布在等於推薦劑量 5mg 每天兩次，和約為 10mg 每天兩次劑量的 0.5 倍暴露水平（以口服 1 mg/kg/天劑量的 AUC 計），未見對雌性大鼠生育力的影響。托法替 布在約 133 倍推薦劑量 5mg 每天兩次)的暴露水平，和約為 10mg 每天兩次劑量的 67 倍的 暴露水平（以口服 100 mg/kg/天劑量的 AUC 計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未 見影響。 在一項大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受託法替布約 146 倍推薦劑量 5mg 每天兩次，和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 73 倍（以大鼠口服 劑量 100mg/kg/天的 AUC 計）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和軟 組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、 腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋； 融合肋骨；融合胸骨節；胸椎半椎體畸形）。此外，着床後丟失增加，包括早期和晚期再 吸收，由此導致活胎數減少，平均胎仔體重下降。在約 58 倍推薦劑量 5mg 每天兩次的暴 露水平, 和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 29 倍（以妊娠大鼠口服劑量 30 mg/kg/天 的 AUC 計）在大鼠中未觀察到發育毒性。 在一項兔胚胎-胎仔發育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受託法替布約 13 倍推薦 劑量 5mg 每天兩次，和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 6.3 倍（以兔口服劑量 30mg/kg/ 天的 AUC 計）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍 膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關的着床後失胎情況增加。藥物暴露水平約為 3 倍於推薦劑量 5mg 每天兩次，和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 1.53 倍（以妊娠兔口服劑量 10mg/kg/天的 AUC 計） 時，未在兔中觀察到發育毒性。 妊娠大鼠在妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天接受託法替布的圍產期和產後研究中，在 大約 73 倍推薦劑量 5mg 每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 36 倍（以大鼠口服劑量為 50mg/kg/天的 AUC 計），窩仔數減少、出生後生存率減少以及幼仔 體重下降。在約 17 倍推薦劑量 5mg 每天兩次，和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 8.3 倍（以大鼠口服劑量為 10mg/kg /天的 AUC 計）的暴露水平，對行為和學習方面的評估結 果、F1 代大鼠性成熟以及交配並產生活 F2 代大鼠胎兒的能力沒有影響。 致癌性 在 rasH2 轉基因小鼠 6 個月致癌性試驗和大鼠 2 年致癌性試驗中評價了托法替布的致癌性。托法替布約 34 倍推薦劑量 5mg 每天兩次和約為最大推薦劑量 10mg 每天 2 次的 17 倍（以口服 200 mg/kg/天的劑量的 AUC 計）水平時，在小鼠中未見致癌性。SD 大鼠經口給藥 2 年致癌性試驗中，托法替布在大於或等於 30 mg/kg/天的劑量下（暴 露水平以推薦劑量 5mg 每天兩次的 AUC 計約 42 倍，和約為劑量 10mg 每天 2 次的 AUC 計約 21 倍），可見良性睾丸間質細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良 性睾丸間質細胞瘤與人體的相關性風險尚未明確。 猴 39 周毒理學試驗中，托法替布暴露水平約為推薦劑量 5mg 每天兩次的6倍時，和約為劑量 10mg 每天兩次的 3 倍（以口服 5 mg/kg 劑量每天兩次的 AUC 計）可見淋巴瘤。 托法替布暴露水平為 1 倍推薦劑量 5mg 每天兩次，和約為劑量 10mg 每天兩次的 0.5 倍（以 口服 1 mg/kg 劑量每天兩次的 AUC 計）未觀察到淋巴瘤。

3、該藥物臨床試驗數據與結果分析

（重點闡述） 本品開展生物等效性試驗，與原研可比。

4、上市批准情況

（批准適應症、批准號、批准時間，註冊分類） CDE審評報告涉及該品種內容（可選）。 （1） 批准上市時間：2020年08月12日 （2） 藥品批准文號：國藥准字H20203420 （3） 藥品註冊分類：化學藥品第4類 （4） 規格：5mg (以C16H20N6O計) （5） 批准適應症：托法替布適用於甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環孢黴素）聯用。

5、該案例的創新性與優勢

（1）本產品為通過一致性評價品種

6、該藥物應用總體情況和成效。

市場應用規模，進入醫保情況，指南釆納情況等（可選） （1）國家醫保乙類。

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