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颅脑创伤目前尚无详细规定或专业化分型,近年从病理学角度将颅脑创伤分为局限性和弥漫性脑损伤两大类,认为弥漫性脑损伤才是真正导致非血肿性、迁延性昏迷或重度神经功能障碍的主要原因。目前对弥漫性脑损伤的研究已深入到亚细胞及分子水平。上世纪80~90年代,国外对颅脑创伤后内源性脑损害因子和脑保护因子研究进入高潮,采用拮抗剂或清除剂能够减轻死残率,同时发现颅脑创伤后可以产生内源性脑保护因子,如腺苷、热休克蛋白、镁离子等,为探索治疗方法提供一定基础。

简介

颅脑创伤目前尚无详细规定或专业化分型,近年从病理学角度将颅脑创伤分为局限性和弥漫性脑损伤两大类,认为弥漫性脑损伤才是真正导致非血肿性、迁延性昏迷或重度神经功能障碍的主要原因。目前对弥漫性脑损伤的研究已深入到亚细胞及分子水平。上世纪80~90年代,国外对颅脑创伤后内源性脑损害因子和脑保护因子研究进入高潮,采用拮抗剂或清除剂能够减轻死残率,同时发现颅脑创伤后可以产生内源性脑保护因子,如腺苷热休克蛋白、镁离子等,为探索治疗方法提供一定基础。

随后,国内外实验进入了颅脑创伤后脑内神经递质及其受体改变。实验表明,如果应用阻断或调节一些神经递质及受体的药物,就可以对脑外伤治疗产生良好效果,但尚处于动物实验阶段。另外对成年哺乳动物的研究发现,受伤后的脊髓神经元仍然保持再生能力,这从根本上改变了人们认为神经损伤不能再生的观念。神经干细胞移植研究也展示了诱人前景。对颅脑创伤后营养支持的原则是高能量、高蛋白而不是升血糖,营养支持应该在伤后72小时内开始。此外还建议,病人要尽早进行康复治疗和高压氧治疗。[1]

诊断

1.血脑屏障机能障碍

血脑屏障主要是由毛细血管内皮细胞、基膜及神经胶质细胞的突起共同构成的具有防御功能的结构,使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自由通过,外界有害物质进人大脑。颅脑损伤时,血脑屏障受损,功能障碍,使血浆大分子物质能够由血管腔内通透到脑细胞间隙。既往研究认为,脑损伤后血脑屏障损害在伤后6小时始出现,伤后24小时才明显。新近研究发现,伤后30分钟已有5nm胶体金透过血脑屏障,至伤后6小时,血脑屏障通透性已达高峰,此时各种大小(5、10和15nm)胶体金微粒可通过血脑屏障,证明血脑屏障破坏可能是直接导致创伤性脑水肿脑损伤的最早和最重要的因素。

2.脑微循环障碍

颅脑损伤可引起血管反应性降低,血管自动调节紊乱(血管麻痹或过度灌注)和血液流变学改变,导致静力压增高,压力平衡紊乱,出现脑微循环障碍,脑水肿。脑血管反应性降低是指其对CO2的收缩反应能力低下。研究表明,脑损伤24小时后血管平滑肌松弛,不论动脉血CO2分压增高或降低,脑血管均呈扩张状态。近年临床和实验研究均证实,严重脑损伤后数小时内,脑血流量下降,随后脑血流量增加,至伤后24小时达高峰。目前认为微血管自动调节紊乱,是由于脑损伤时脑组织缺血缺氧,大量单胺类神经递质释放、钙超载等,导致微血管过度收缩、痉挛、脑微循环灌注减少,甚至出现“无再灌注现象”,加重受伤脑组织缺血和水肿。广泛的脑血管麻痹和脑血流过度灌注与损伤局部脑微循环血栓形成,血管痉挛所致的“无再灌注现象”形成一对矛盾,表现为“盗血”现象,致使脑水肿和脑缺血形成恶性循环。

3.细胞能量代谢障碍

脑细胞能量代谢主要来源于葡萄糖代谢。但当脑损伤缺氧时,脑细胞葡萄糖代谢主要以无氧代谢为主,ATP生成减少,仅为正常5%,致使细胞本身和细胞膜的功能受损,“钠泵”、“钙泵”等离子泵运转失常。不能将细胞内多余的钠离子排出,导致细胞的渗透压升高,形成细胞水肿,而细胞内的酸性代谢产物又使细胞的通透性增加,从而进一步加重细胞内的水肿。

4.颅内压增高 

在颅脑损伤中引起颅内压增高的原因为脑挫裂伤的脑水肿、颅内血肿和脑脊液循环障碍。颅压升高不仅影响脑血流量和脑灌流压,还可以影响血脑屏障的结构和功能,更为严重的是急性颅压升高或失代偿性颅内压升高所导致脑疝,将危及生命。

5.氧自由基、钙超载和兴奋性氨基酸释放

脑损伤、脑缺血时,体内酶系统保护作用减弱,氧自由基生成过多,通过脂质过氧化作用及与膜蛋白的反应造成脑细胞、血脑屏障的过氧损伤,导致细胞毒性、血管源性脑水肿,加剧脑的继发性损害。脑损伤可直接导致钙内流,继发电压依赖性和受体依赖性钙通道的开放,以及Na/Ca2+和非特异性钙渗漏,产生Ca2+超载。神经细胞钙超载可以激活ATP酶、蛋白酶、磷脂酶,使细胞蛋白质、脂质分解代谢增加,损害细胞骨架系统和膜系统,影响神经细胞快反应基因如C-FOS、C-myc等的表达与调控,使脑血管痉挛和通透性发生改变。

脑损伤可引起大量兴奋性氨基酸,主要为谷氨酸(Glu)、天门氨酸产生等。近年临床上用脑微量透析法,发现严重脑损伤的脑组织中Glu增高数倍至数十倍,脑损伤越重,Glu越高,故认为Glu增加可作为衡量神经元损害严重程度标志之一。

6.血糖增高

创伤性脑损伤后血糖升高已在动物实验及临床观察中得到一致肯定。Pentelenyi等观察发现,创伤性脑损伤后患者意识障碍程度与血糖增糖升高量明显相关。深昏迷时患者血糖显著升高,当意识恢复后血糖迅速下降。颅脑损伤后血糖增高不仅与脑损害程度相关而且与患者预后也明显相关,即脑组织损伤越重,伤后血糖越高,预后越差。颅脑损伤血糖增高的机制:①下丘脑-垂体系统损伤:引起其分泌功能的变化(如PRL、TSH、GH、ACTH的分泌增加),以及自主神经系统遭受不同程度的损害,交感神经兴奋性升高,血中儿茶酚胺含量增高,从而导致胰高血糖素的分泌增加,使肝糖元大量分解,血糖增高,胰岛素分泌受抑制;②胰岛素量相对不足和胰岛素抵抗:重症脑外伤后高血糖、高胰岛素共存,但相对于血糖升高幅度,胰岛素量相对不足。可能是由于颅脑损伤后胰岛素拮抗剂(生长激素、胰高血糖素、泌乳素、皮质醇等)产生增多和胰岛素受体或受体后缺陷所致。③药物的影响:糖皮质激素、脂肪乳和葡萄糖注射液、直接升高血糖,间接通过糖异生、刺激升糖激素分泌增加等途径导致血糖升高。

病理学

细胞因子是一组多肽类细胞调节物质的总称,包括白细胞介素、干扰素、生长因子、细胞刺激因子肿瘤坏死因子等。细胞因子主要由外周的免疫细胞合成(如巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞),但许多其它类型的细胞(如神经细胞、神经胶质细胞)也可产生某些细胞因子。细胞因子种类繁多,但通常都具有一些共同的特征:①细胞因子多为分子量较低(<30kd)的分泌型蛋白,且一般都是糖蛋白。②细胞因子通常介入免疫及炎症反应。③细胞因子 的产生多具有一过性和区域性,且主要分泌形式为旁分泌或自分泌。④细胞因子具有很高的生物活性,一般在pg(皮克)水平即可发挥作用。⑤细胞因子产生作用须与其靶细胞表面的高亲合特异性受体结合而发挥作用。⑥不同因子的作用常相互重叠交错。

与脑创伤关系最为密切的几种炎性细胞因子有:

1 白细胞介素-1(IL-1)

IL-1有两种结构不同的分子:IL-1α和IL-1β,而以IL-1β为主要分泌形式。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)现被认为是IL-1家族的第三个成员,它与IL-1结构相似但无任何IL-1活性,因而是IL-1的天然拮抗物质。IL-1发挥生物学作用是通过与位于其靶细胞细胞膜上的高亲和性受体结合来实现的。中枢神经系统内部也可以产生IL-1,脑组织中IL-1的来源主要为神经细胞和神经胶质细胞。IL-1介入中枢神经系统的主要功能有:通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,参与神经内分泌活动,还可以调节垂体前叶细胞的生长;刺激胶质细胞的生长及分化;诱导其它细胞因子的产生,如神经生长因子(NGF);抑制神经元钙离子的流通;增加γ-氨基丁酸(GABA)受体的活性等。

IL-1作为一种炎性介质可介导广泛的组织损伤,在创伤反应中起着重要作用。如IL-1是一种内源性致热原,作用于下丘脑可引起发热反应;刺激肝脏可产生多种急性反应蛋白;可促使前列腺素E2(PGE2)合成及分泌能力增强;促进糖皮质激素、生长激素、促甲状腺激素和加压素等激素的释放;可刺激中性粒细胞的产生,并对其有很强的趋化作用;可促进多种白细胞与血管内皮的粘附作用。正常情况下,脑组织中的IL-1活性极低,而在某些病理情况下,IL-1水平及活性则明显增高。目前,在许多中枢神经系统的急性病理过程中都可发现有IL-1的过高表达,如颅内感染、颅脑创伤、Alzheimer病、Dowm综合征等。IL-1与脑创伤关系密切,无论是在临床病人还是实验动物,都能发现创伤后其脑组织、脑脊液中IL-1β水平的增高。IL-1可以介导脑创伤后的许多病理生理反应,如发热、白细胞聚集、血管内皮渗透性增加等,从而与脑水肿的形成及颅内压的增高密切相关。另外,目前认为脑创伤后的神经细胞损害多由于伤后继发性炎性反应所致。虽然对于IL-1介入脑创伤后神经细胞变性过程的根本机制尚不很清楚,但IL-1的某些作用确实可引起神经细胞的损害和死亡,如IL-1可诱导中枢神经系统中某些重要的神经毒性分子的释放,另外,IL-1还可诱导其它许多细胞因子的产生,如TNFα、IL-6、IL-8等,而这些因子均与组织损伤有密切关系。

对于拮抗IL-1作用的研究成为脑创伤实验研究的又一热点。脑创伤后的继发性炎症反应与病情的严重程度及病死率密切相关,因此有效减轻或抑制这一反应过程将是治疗脑创伤根本的治疗途径之一。IL-1ra作为一种内源性IL-1拮抗物质,脑组织中广泛存在其表达区域。实验证明,10μg的重组IL-1ra注入大鼠体内即可明显拮抗由外源性IL-1引起的食欲及行为改变的作用。Toulmond等将IL-1ra分次注入脑创伤大鼠的侧脑室,发现可以明显减轻脑组织的损伤范围和程度,即使于伤后4小时延迟使用,仍可得到满意效果,伤后继发神经元损害程度可较对照减低28%。Dekosky于1996年报道,脑创伤后引起星形细胞和小胶质细胞的增殖和活化,产生过量IL-1;实验中将IL-1ra基因通过逆转录病毒植入受伤区域后,可使小胶质细胞的增殖作用明显下降,故作者提出通过IL-1ra阻断创伤的炎性反应,对于脑创伤及其它炎症过程将会有重要的治疗意义。

2 白细胞介素-6(IL-6)

机体内多种有核细胞都可能产生IL-6,如单核细胞、B细胞、T细胞、纤维母细胞、和内皮细胞等,脑组织内产生IL-6的细胞可能主要是星形细胞和小胶质细胞。IL-6的功能繁多,在神经系统的重要功能有:①具备神经生长因子(NGF)样的生物学的作用,有促进神经生长和分化的作用。②作用于HPA轴,参与神经内分泌活动,如刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。③刺激星形胶质细胞合成神经生长因子(NGF)和神经营养因子(NTF)。④经常协同并加强IL-1和TNF在某些方面的作用。作为一种炎性细胞因子,IL-6水平增高可以出现在中枢神经系统创伤及感染性疾患中。脑创伤后中枢神经系统内及外周围血中均发现有IL-6水平的增高,IL-6介入脑创伤过程的具体机制不十分清楚,可能与创伤急性期反应及创伤后神经修复有直接关系。

3 肿瘤坏死因子α(TNFα)

TNFα最初被描述为一种肿瘤细胞毒性物质,能够选择性杀伤肿瘤细胞。后来逐渐发现,TNFα还在细胞信息传递、感染及创伤后炎性反应过程中发挥重要功能。体内TNFα的主要来源是活化的巨噬细胞。最新研究表明:TNFα可出现在中枢神经系统内许多类型的细胞中,包括小胶质细胞和星形胶质细胞。大剂量TNF注入实验动物体内可引起休克样细胞毒性状态而致死,其它变化还有血脑屏障损害、肾上腺坏死、肺梗塞、盲肠坏死、小肠缺血及心血管功能衰竭;小剂量的TNF则引起高甘油三脂血症、体重下降、胃排空能力下降、厌食、肌肉萎缩、急性期反应、伤口延迟愈合等等。上述作用与IL-1极为相似。TNFα可以诱导其它细胞因子的产生(如IL-1、IL-6、IL-8等);增强嗜中性白细胞及单核细胞的粘附作用;促进内皮细胞粘附因子的产生;加大血管内皮的通透性等等,因此与组织损伤密切相关。TNFα可以诱导花生四烯酸代谢物的释放并和脂过氧化物及氧自由基的产生有关,上述物质均有严重损害细胞膜的作用,另外氧自由基作用于内皮细胞可以破坏其紧密联接使血管壁通透性增加。因此TNFα的增高可能是脑创伤后血管源性脑水肿形成的重要原因之一。

已有实验证明,以逆转录病毒为载体,可将TNFα基因转染人脑胶质瘤细胞,其局部产生大量TNFα细胞毒性作用可杀伤转基因胶质瘤细胞和未转基因的亲代肿瘤细胞。认为TNFα与脑创伤的关系十分密切,Goodman及Ross等人曾发现,脑创伤病人CSF中有TNFα活性增高,部分病人血浆中TNFα水平也有一定程度的增高;Fan在动物实验研究中发现,脑创伤可引起创伤区域TNFαmRNA的表达量有10倍的增长;Traupin等人亦证实,大鼠脑创伤后脑组织中TNFα活性明显增高。

4 白细胞介素-8(IL-8)

IL-8归属于一类8~10kd的趋化性蛋白,其主要功能如下:①刺激呼吸爆发,引起超氧化物形成。②胞外分泌作用,引起嗜中性白细胞释放贮存蛋白。③促进嗜中性白细胞粘附及游走。IL-1和TNF是IL-8表达的主要诱导物。IL-8主要由外周血单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、Kupffer细胞、肝细胞等产生。IL-8不会引起血液动力学变化(这一点与IL-1和TNF不同),也不会刺激IL-1、TNF或IL-6的产生,因此相对来说IL-8的功能有较强的特异性,其主要作用于嗜中性白细胞。IL-8注入动物体内可引起肺、肝、脾等脏器中嗜中性白细胞的粘附。最近,Ott等人报道,脑创伤后病人血浆中IL-8的水平有明显增高。关于脑创伤与炎性细胞因子之间关系的研究目前并不很多,细胞因子介入脑创伤过程的机制还不很清楚,值得注意的是,人们除了解到IL-1、TNF和IL-6等在脑创伤后继发炎性反应中的有害作用外,还应从另一方面看到,上述三种因子都能刺激神经生长因子(NGF)释放和促进神经胶质细胞增殖的功能,有助于脑创伤后的神经修复,故全面了解其特性,将为今后有关的基础和临床研究提供更可靠的依据。[2]

现状

颅脑创伤占全身创伤发生率第二位,但致死率和致残率却位居第一位,成为儿童和中青年人群最主要的死亡原因。美国每年发生颅脑损伤的人占总人口的2%,颅脑创伤已成为青年人伤残和死亡的首要原因。在中国,每年有大约60万颅脑创伤病人,其中死亡约10万人。随着中国国民经济和道路交通等快速发展,中国颅脑损伤的发生率也逐年上升,已成为中国严重的公共卫生问题。如何降低颅脑损伤患者的死亡率和残废率,提高患者生存质量,已成为医学诸学科共同关心的问题。随着对颅脑创伤发病机制的认识不断深入,临床治疗药物不断增加,治疗方法的改进,监测条件和护理水平的提高,颅脑创伤病人救治水平已有明显提高。

在中国第三届颅脑创伤研讨会上,中国工程院院士王忠诚报告,中国因创伤导致的死因顺位不断前移,成为继肿瘤、心脑血管病之后第三位重要死因,其中颅脑创伤占创伤总数的15%左右,死亡率占创伤总数的85%。在不知不觉中,社会发展把创伤医学提到了前所未有的重要位置。王忠诚院士说,近年中国颅脑创伤临床技术和基础研究都取得很大进步,天津和上海发展处于国内领先水平,有一整套成功的救治经验,但中国发展不平衡。天津脑系科医院(环湖医院)是中国少数几个救治颅脑创伤的专科医院之一,每年都要收治上千例颅脑外伤病人,其中昏迷的重型脑外伤占1/3,每次救治都是一次艰难的颅脑保卫战。该院院长只达石和颅脑创伤抢救中心主任张赛教授介绍了他们的降低颅脑创伤死亡率的成功经验。

“黄金一小时”协同作战,该体系由院前急救、急诊室救治和院内治疗三个主要环节构成。对于严重颅脑创伤病人来说,伤后最初的抢救“黄金一小时”,不但关乎性命,而且影响日后生存质量。多年来,该院实行全程时间和质量监控,建立了一条救命的“绿色通道”,完善了现场和转运中的院前急救,例如,尽可能缩短抢救半径,在现场立即开展心肺复苏、骨折固定、药物使用等基础创伤生命维护。保持气道、呼吸、循环畅通是稳定病人生命体征的关键步骤,也是进入急诊室做CT、MRI等影像检查前的救治重点。该院急救室是以颅脑创伤医师为主的专业队伍,病人送到后,能在短时间内完成气管插管、大静脉通道建立,上呼吸机等,关键时候还可以与骨科、胸科、腹外科等协同作战,影像检查后立即开始手术或下一步治疗。多年实践证明,重型颅脑创伤病人在ICU接受整体综合性治疗,病死率可以降低至24%,大大低于分科治疗的41%。

参考文献