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武德二年（619年），因鄙夷王世充为人多诈，程知节与[[秦叔宝]]、[[吴黑闼]]、[[牛进达]]等数十人一起投唐，被任命为秦王府左三统军。此后，程知节追随秦王[[李世民]]，先后击败[[宋金刚]]、[[窦建德]]、王世充，每阵先登，屡立战功，封'''宿国公'''。

武德七年，[[李建成]]、李世民兄弟争位期间，程知节被外任为[[康州]][[刺史]]，他对秦王说：“大王您的左膀右臂现在被一一斩除，身体还能长久保全吗？知节就算死，也不能离开。”武德九年六月四日[[玄武门之变]]，程知节亦参与其中。玄武门之变后，拜太子右卫率，迁右武卫大将军，实封七百户。贞观年间，历任泸州都督、左领军大将军。与长孙无忌等代袭刺史，改封'''卢国公'''，授普州刺史。贞观十七年（643年）拜左屯卫大将军，检校北门屯兵，加封镇军大将军。太宗命人于[[凌烟阁]]绘制功臣二十四人画像，程知节位列十九。