荷蘭統治時期，西拉雅族四大社之一的「蔴荳社」居住在此。[[臺灣荷蘭統治時期|荷治時期]]初期，麻豆社原住民曾反抗荷蘭人統治，1629年7月13日發生[[麻豆溪事件]]，蔴荳社原住民趁荷蘭東印度公司士兵欲渡河攻打海盜時偷襲，殺害52名荷蘭士兵。唯因當時荷方實力僅達大員一帶自保，無力直接。征伐蔴荳社。新任大員長官[[普特曼斯]]只能於1629年11月針對攻擊目加溜灣社，對麻豆社做殺雞儆猴。目加溜灣社遭攻擊後麻豆社求和。

1635年9月開始，麻豆社遭遇[[天花]]襲擊，損失約200名至300名戰士。11月普特曼斯聯合新港、蕭壠社發起[[麻豆社之役]]，麻豆社26人死亡、遭放火燒為灰燼。麻豆社向荷方表示歸順，12月雙方簽訂《[[麻豆協約]]》。

[[荷蘭]]人為經營當地的蔴荳社原住民，曾在麻豆設「教會大學」。於1637年4月興建學校及建築教員住宅。到1638年2月，除35呎教會場和181呎校舍外，還有教員舍數間。當時信基督教者已達二千人。

=== 鄭氏到清治時期 ===

隨著康熙雍正時期，麻豆社與四大社原住民遭清廷官方徵召參予平定吞霄社「番」亂及[[朱一貴事件]]等大戰鬥，或者勞役、番餉的徵課以及陋規的索取。使得麻豆社逐漸衰落。清[[乾隆]]以後，（18世紀中葉）[[臺灣漢人|漢人]]勢力在麻豆增長，漢人街庄陸續成立。乾隆六年（1741年），劉良璧的《[[重修臺灣福建府志]]》中仍未出現「麻豆保」，直到乾隆二十年（1755年），「麻豆保」出現在文獻記錄上。顯示麻豆已由原住民轉為漢人主導。麻豆社人則日漸萎縮，並且有移往他地現象。唯從麻豆文衡殿及北極殿的碑文，仍可見麻豆社人活動跡象。麻豆不少廟宇亦建於此時，如護濟宮（乾隆46年）、文衡殿（雍正12年）、北極殿（乾隆16年重建），以及漢化後的[[麻豆尪祖廟]]（乾隆44年）。以原麻豆社祖廟[[麻豆文衡殿|文衡殿]]（麻豆關帝廟）為例，在乾隆三十九年（1774年）重建時，社「番」雖仍參與，但漢人已顯然成為主要出資者，「番」廟也轉成漢廟。

[[乾隆]]年間，漢人在麻豆的活動已能在水堀頭[[麻豆水堀頭遺址|建造三合土港口]]，並建設水堀頭橋及碑文。在遺址出土的三合土建構為麻豆港的遺跡，留有[[乾隆]]乙亥年（乾隆二十年，1755年）由國學生吳仕光等人立的水堀頭橋碑。

19世紀後，麻豆的漢人社會已達另一規模。出現新一批地方家族，如與[[板橋林家]]、[[霧峰林家]]並稱的「麻豆林家」始祖[[林文敏]]，即於[[嘉慶]]四年（1799年）渡臺，在麻豆經營糖業、酒業及兩岸貿易。到林文敏於[[道光]]二十一年（1841年）去世時，麻豆林家已成麻豆首屈一指家族。並有能力聘請教師教育後代，使家族成員取得功名。然而漢人社會主宰的麻豆，也顯示原麻豆社人的漢化或遷移他地。如道光末年，[[丁紹儀]]的《[[東瀛識略]]》記載麻豆等社：「均雜處民間，存番無幾；往昔番廬胥成村市，舊社無從蹤跡矣。」

2010年8月2日，[[台84線|東西快速道路台84限]]麻豆交流道至西庄交流道通車。2011年10月2日，麻豆交流道至下營系統交流道通車。

[[2010年中華民國縣市改制直轄市|臺南縣市合併]]後改稱麻豆區。