结节性多动脉炎
结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)又称多动脉炎(polyarteritis)，或结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)，是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎性疾病。结节性多动脉炎可累及人体的任何器官，但以皮肤、关节、外周神经、胃肠道和肾脏受累最为常见。病变的严重程度个体间差异很大。结节性多动脉炎还可以合并于其他疾病如类风湿性关节炎、干燥综合征等。根据受累血管大小，分为经典型结节性多动脉炎与微型多发性动脉炎，前者侵犯中等动脉及其分支处，后者累及小动脉及小静脉，特点是中小动脉坏死性、非肉芽肿性血管炎，这是因为血管损伤并非仅累及动脉壁外层，而是可能同时累及动脉壁各层引起坏死性动脉炎，最后导致多发性动脉瘤、血栓形成或梗死。[1]
目录
症状体征
由于本病侵及血管的部位和性质不同，故临床表现变幻莫测，可逐渐或骤然起病。典型表现为发热，乏力，食欲不振，消瘦明显等全身表现，同时伴不同脏器损害的症状。
- 皮肤表现:皮损发生率为20%～25%，典型的有皮下红斑结节、溃疡、坏疽、蔓形青紫(lividoracemosa)和网状青紫(livido reticularis)、荨麻疹。皮下结节是本病的典型特征，直径1～2cm，沿血管壁成串或线状反复出现，急性期有触痛及红斑。结节多见于下肢，是由于小动脉瘤栓塞或过度纤维化所致。新近皮肤损害部位活检可见真皮和皮下组织有特征性的动脉炎改变。
- 消化系统:腹痛是常见的消化系统征象，发生率18%～62%，常可误诊为急腹症，可能由于肠或肠系膜动脉炎栓塞导致局灶性肠坏死、出血、溃疡、穿孔。动脉瘤破裂出血可致便血。肠腔内出血可误诊为腹膜炎。胆囊动脉炎很难与急性胆囊炎鉴别，手术胆囊切除组织病理可作出诊断。急性胰腺炎少见，肝脏病变临床症状隐匿，可有肝梗死、间质性肝炎、肝硬化，多数患者合并HBV感染，肝活检对本病诊断有帮助。
- 心脏及血管系统:本病累及心脏的发生率为65%，主要是冠状动脉炎所致缺血、梗死，冠状动脉瘤或充血性心力衰竭、心脏增大、亦可发生心包炎或心律不齐。尤其心动过速在本病的发生率很高，主要为室上性心动过速，对洋地黄和β受体阻滞药不敏感。心肌损害常为安静型，无或少有心绞痛出现。冠状动脉瘤破裂可引起心包出血或填塞。本病一旦出现胸痛即应考虑心绞痛、心肌梗死或心包填塞。胸片、心电图、超声心动图、冠状动脉造影、血清酶检查可协助确定病因。
- 神经系统:该系统受累常见。在进展型PAN，神经系统症状出现较早，尤其周围神经病变，多由营养神经的血管炎所引起。在本病的发生率可达到50%～70%，且可为本病的最初表现。最典型的是多发性神经炎，特征为沿神经途径有疼痛或感觉异常，发作突然，上下肢均可累及，常呈不对称性，亦可影响运动功能；中枢神经系统病变少见，其表现为严重头痛、癫痫、偏瘫、昏迷、精神错乱或蛛网膜下腔出血等，出现以上症状多提示预后不良。周围神经的特殊征候是由于桡神经累及所致的腕下垂、正中神经病变不能竖起拇指，以及腓神经受累引起的足下垂等。
- 呼吸系统:PAN的肺部表现较其他血管炎为少。呼吸道受累征象主要为胸痛、咳嗽、哮喘、呼吸困难和咯血。肺及(或)气管的动脉炎可引起阻塞、梗死和肺内出血或出血性胸膜渗液。另可发生肺炎或气胸。肺动脉高压罕见。
- 眼部表现:本病眼症状发生率为10%～20%，包括视神经萎缩、视网膜剥离、视盘水肿、中心视网膜动脉阻塞、葡萄膜炎、弥漫性脉络膜炎、虹膜炎、巩膜炎、巩膜穿孔坏死和结膜下出血等。本病高血压亦可引起视网膜动脉病变，症状包括视力障碍、视觉突然丧失(常为单侧)、复视和盲点。此外还有高血压性小动脉变化、眼底出血和渗出、视野缺损、结膜炎、结膜水肿和角膜溃疡。
- 骨骼肌系统:肌肉、关节痛常见。肢体疼痛是由于神经病变、缺血或肌纤维内的血管损害。关节痛可呈游走性。腓肠肌严重疼痛多见，肌肉活检可提示本病。
- 睾丸:男性患者可有睾丸炎或附睾炎，睾丸疼痛是常见的症状，偶可引起睾丸缩小。Dahl等报告86%患者睾丸组织具有结节性多动脉炎的病理特征。
- 限制型:约占PAN的10%，又称皮肤型结节性多动脉炎(CPN)，病因不明。男女发病均等，发病年龄5～68岁，该型仅累及皮肤、关节、肌肉，个别有周围神经病变，无内脏受累，临床多呈慢性反复发作性良性过程。实验室检查除血沉增高外多阴性。皮肤活检可作出诊断。皮肤组织免疫荧光可见IgM和C3沉淀，个别病例HBV抗原阳性，少数病例与大动脉炎同时存在。临床可自发性缓解或激素治疗后缓解。非激素类解热镇痛剂治疗部分患者有效，少数患者对磺胺吡啶治疗起反应。
- 肾脏表现:肾脏是本病最主要“靶”器官，80%～90%有不同程度肾损害，多数患者临床表现轻、中度蛋白尿，镜下或肉眼血尿、红细胞管型尿，少数表现为肾病综合征，严重时出现肾功能衰竭，发展迅速者数周或数月进入尿毒症期。半数以上患者可因肾功能衰竭死亡。肾动脉炎所引起的肾梗死或血管瘤破裂，亦是结节性多动脉炎的重要临床表现。肾梗死面积大，可导致肾皮质缺血性坏死，引起高血压。若梗死面积小，临床可完全无症状。坏死性肾小球肾炎的血尿大多为无痛性，如果有大量肉眼血尿伴胁痛及肋脊角压痛，应考虑肾梗死或动脉瘤破裂所致的腹膜后和肾周出血。肾动脉造影有助于诊断，必要时紧急手术探查。在PAN中，肾动脉造影提示约1/3患者有肾内动脉血管瘤和(或)肾梗死区，结合全身症状，以及皮肤或神经肌肉活检，可确定诊断。对疑及PAN的患者有肾脏损害，肾穿刺前应先行肾动脉造影。如有肾脏微血管瘤，则不能行肾穿刺检查。肾小管损伤时，可表现尿液浓缩稀释功能障碍，患者出现多尿，且对抗利尿激素无反应。输尿管可发生痉挛、梗死，引起肾盂扩大。[2]
病理病因
本病病因可分为两类，一类是大多数结节性多动脉炎的病因仍不清楚。另一类是，有一部分结节性多动脉炎(约占1/3)的发生与乙型肝炎病毒感染有关。随着乙肝疫苗的应用，与乙肝感染相关的结节性多动脉炎患者在逐渐减少。引起结节性多动脉炎的其他原因可能有人免疫缺陷病毒感染、巨细胞病毒感染、副病毒B19等。但目前都无直接的证据证明这些因素可引起结节性多动脉炎。实验动物的血管壁对各种抗原致敏发生内皮下玻璃样坏死。其机理是免疫复合物(IC)在血管壁沉积，它激活补体引起炎症。激活补体成分吸引多形核白细胞在吞噬沉积的免疫复合物同时释放溶酶体酶损伤动脉壁。IC动脉炎的发生发展与IC的持续存在、大小及遗传素质有关。病毒在血管内膜中生长，局灶化也可引起动脉炎，如巨细胞病毒和风疹病毒。本病亦可为药物引起的高血压和单侧肾切除的高血压所引起。[3]
疾病诊断
- 结节性多动脉炎与显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿病和Churg-Strauss综合征等其他类型的系统性血管炎有许多相似的临床表现，需要鉴别诊断。显微镜下多血管炎与结节性多动脉炎最主要的区别是有无微小动脉(arterioles)、小静脉或毛细血管的受累。当有这些小血管受累存在时，即使伴有中等大小的动脉损伤存在，诊断应考虑为显微镜下多血管炎。另外，显微镜下多血管炎肾小球受累是其特征性表现之一，而结节性多动脉炎一般无肾小球的病变。两者的区别见表3。韦格纳肉芽肿是一种中、小血管受累的坏死性血管炎，但也可累及微小血管。病理表现可见有肉芽肿形成的特征性改变，而结节性多动脉炎一般无肉芽肿形成。另外，在韦格纳肉芽肿中多为胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，而结节性多动脉炎一般为抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。Churg-Strauss综合征是一种以小血管受累为主的坏死性血管炎。其病理改变也有肉芽肿形成的特征。在临床以嗜酸性粒细胞增多及哮喘为特征性表现且抗中性粒细胞胞浆抗体常阳性，这些特点易与结节性多动脉炎相鉴别。
- 另外，许多疾病如胆固醇性栓塞、败血症、感染性心内膜炎、左房黏液瘤及肿瘤等与结节性多动脉炎都有相似的临床表现，必须与之相鉴别。
检查方法
实验室检查
结节性多动脉炎在实验室检查方面并无特异性。血常规检查可见有正色素性贫血，白细胞总数和中性粒细胞常增高，血小板数目多无明显变化。尿液检查可见有尿蛋白，镜下血尿或肉眼血尿，也可出现细胞管型、颗粒管型及蜡样管型等。肾功能异常时可表现为血清肌酐升高。肌酐清除率下降等。
另外还常表现为血沉增快，C-反应蛋白增加，白蛋白水平下降，球蛋白增多，总补体及补体C3水平下降等。低补体血症一般见于继发性多动脉炎患者。类风湿因子可阳性且常常同时伴有冷球蛋白血症。抗核抗体不如类风湿因子常见，且常为低滴度阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体一般为阴性。
约有7%～54%的结节性多动脉炎患者乙肝病毒表面抗原阳性。虽然随着乙肝疫苗应用的增加，与乙肝感染相关的结节性多动脉炎患者已明显减少，但所有结节性多动脉炎患者都应做乙肝抗原和抗体检查。典型的结节性多动脉炎一般发生在乙肝感染的最初6个月内。丙型肝炎感染也与结节性多动脉炎有关，特别是与同时有冷球蛋白血症和低补体血症患者关系密切。[4]
其他辅助检查
血管造影常发现有肾脏、肝脏、肠系膜及其他内脏器官的中等大小动脉有微小动脉瘤形成和节段性狭窄。微小动脉瘤形成虽不是结节性多动脉炎的特征性改变，但很常见。相反，动脉瘤很少见于抗中性粒细胞相关性血管炎(韦格纳肉芽肿病、Churg-Strauss综合征和显微镜下多血管炎)。在其他检查无异常发现时，血管造影是一有用的诊断工具。结节性多动脉炎的内脏血管造影显示有节段性狭窄和动脉瘤形成(图5)。
并发症
高血压在本病中比其他血管炎发生率高，多为高肾素性高血压，高血压是肾动脉炎和肾小球肾炎的后果，部分可呈严重高血压或恶性高血压。腰痛呈持续性或间歇性，剧烈时牵连腹部发生腹痛。肾动脉炎所引起的肾梗死和血管瘤破裂可并发肾小球皮质缺血坏死，严重者并发肾衰竭死亡。
用药治疗
饮食保健
根据不同的症状，有不同情况的饮食要求，具体询问医生，针对具体的病症制定不同的饮食标准。
预防护理
- 合理应用抗生素、预防发生过敏反应。尤其对高敏体质人群。更应注意避免各种致敏因素。
- 对乙肝感染或患者，应积极对症治疗。对高危人群应及时注射乙肝疫苗，以预防引发本病。
预后
结节性多动脉炎的预后取决于是否有内脏和中枢神经系统的受累及病变的严重程度。未经治疗的结节性多动脉炎的预后相当差，其5年生存率小于15%。单用激素治疗5年存活率为48%～57%。近年来由于激素及细胞毒药物的联合应用，生存率有明显的提高。大多数的研究表明5年生存率在50%～80%之间。Lhote F等报告41例有乙型肝炎感染的结节性多动脉炎患者用激素加抗病毒及血浆交换治疗后10年的存活率为83%(图6)。多数患者死亡发生于疾病的第1年。引起死亡最常见的原因是由于诊断不及时导致血管炎病变本身未能得到控制，另一个常见的原因是免疫抑制剂的使用引起的严重感染。
一般认为，如果患者的年龄在50岁以上，尿蛋白每天大于1g，肾功能不全，以及有心脏、胃肠道或中枢神经系统受累则病死率明显升高。但有外周神经系统受累如多发性单神经炎并不引起病死率的增加。
结节性多动脉炎的复发率比显微镜下多血管炎的复发率要低，一般为10%。复发时的表现与最初的临床表现较为相似。
发病机制
1.结节性多动脉炎的血管损伤的机制目前也并不十分清楚。部分与乙肝病毒感染相关的结节性多动脉炎，乙肝病毒抗原诱导的免疫复合物能激活补体，诱导和活化中性粒细胞引起局部的血管炎症损伤。
- 细胞因子在结节性多动脉炎的发病机制中起重要作用。结节性多动脉炎患者外周血清中α-干扰素、白细胞介素-2、α-肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等的水平均明显升高。它们能诱导黏附分子(LFA-1、ICAM-1和ELAM-1)的表达，从而使中性粒细胞易与血管内皮细胞接触，以及诱导血管内皮细胞的损伤。另外，结节性多动脉炎患者血清中常可检测到抗血管内皮细胞抗体。抗内皮细胞抗体可直接作用于血管内皮细胞表面，通过抗体依赖的细胞毒的作用介导血管内皮的损伤。
- 免疫组化研究发现结节性多动脉炎患者炎症部位有大量的巨噬细胞和T淋巴细胞(主要为CD4)浸润，这些T细胞表达大量的淋巴细胞活化标记，如IL-2、HLA-DR抗原等，提示T细胞介导的免疫机制在结节性多动脉炎的发病过程中起一定作用。
无论是细胞因子、抗内皮细胞抗体还是T细胞介导的免疫机制都不是结节性多动脉炎所特有的，也见于其他系统性血管炎如韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征等。
病理
- 结节性多动脉炎的病理一般表现为中、小肌动脉的局灶性的血管全层的坏死性炎性损伤。很少累及微小动脉和小静脉。病变好发于血管分叉处。机体的任何部位的动脉均可受累，但通常很少累及肺及脾脏动脉。急性期血管炎症损伤的特点主要表现为纤维素样坏死和多种细胞的浸润，浸润细胞主要为多形核白细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞。正常血管壁的结构被完全破坏(图1)，同时可见有动脉瘤和血栓形成。
- 结节性多动脉炎病理改变的另一特点是同一患者活动性病变和已愈合的血管损伤可同时存在。要确定不同器官的受累情况很困难，因为在很多的研究中病人的来源差异很大。在尸检病例报告中，结节性多动脉炎患者肾脏和心脏受累大约占70%，肝脏和胃肠道受累约占50%，外周神经受累也占50%，肠系膜受累占30%，骨骼肌受累占30%，中枢神经系统受累占10%，而皮肤受累发生率变异较大(从2%～50%)
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