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環孢素
圖片來自canadianpharmacyworld

環孢素（英語：Cyclosporine、Cyclosporine A、Ciclosporin）也稱為「環孢菌素」或「環孢黴素」，是一種鈣調神經磷酸酶抑製劑，用作免疫抑製劑，是一種天然產品。對於類風濕性關節炎、牛皮癬、克羅恩病、腎病綜合徵和器官移植，可口服或靜脈注射以防止排斥反應。也用作乾燥性角膜結膜炎的滴眼液（眼睛乾澀）。

概述

環孢素商品名稱Neoral，Sandimmune，Restasis，其他名稱有：環孢菌素、環孢菌素 A、環孢菌素 A、環孢菌素 A (CsA)、環孢菌素 ( USAN )，環孢素被認為通過降低淋巴細胞的功能起作用。它通過與親環素形成複合物來阻斷鈣調神經磷酸酶的磷酸酶活性，從而減少 T 淋巴細胞產生炎性細胞因子。

環孢素是一種免疫抑制劑，可抑制鈣調神經磷酸酶，從而抑制白細胞介素 II 釋放的產生。這會降低 T 淋巴細胞的活性，從而降低免疫系統的活性。環孢素用於預防和治療器官移植排斥、移植物抗宿主病、腎病症候群、中等至嚴重類風濕性關節炎、活動性類風濕性關節炎、銀屑病和濕疹。

列世衛基本藥物清單

環孢素在世界衛生組織的基本藥物清單中。1971 年從真菌 Tolypocladium inflatum中分離出來，並於 1983 年投入醫療使用。2019 年，它是美國第 195 種最常用的處方藥，當年有超過 200 萬張處方。它可作為通用藥物使用。常見的副作用包括高血壓、頭痛、腎臟問題、毛髮生長增加和嘔吐。其他嚴重的副作用包括感染風險增加、肝臟問題和淋巴瘤風險增加。應檢查藥物的血藥濃度以降低副作用的風險。懷孕期間使用可能導致早產；然而，環孢素似乎不會導致出生缺陷。

歷史

1970 年，瑞士巴塞爾山德士（現為諾華）的員工從挪威和美國威斯康星州的土壤樣本中分離出新的真菌菌株。這兩種菌株都產生了一個稱為環孢菌素的天然產物家族。從這些真菌的提取物中分離出兩種具有抗真菌活性的相關成分。挪威菌株Tolypocladium inflatum Gams後來被用於大規模發酵環孢素。

天然產物環孢素的免疫抑製作用於 1971年12月在 Sandoz的Hartmann F. Stähelin設計和實施的免疫抑制篩選試驗中被發現。環孢菌素的化學結構於 1976 年在 Sandoz 確定。劍橋大學的RY Calne及其同事在腎移植中證明了候選藥物環孢素在預防器官排斥方面的成功， 以及匹茲堡大學的Thomas Starzl進行的肝移植醫院。1980年3月9日，第一位患者是一名28歲的女性。在美國，食品和藥物管理局 (FDA) 於 1983 年批准環孢素用於臨床。

醫療用途

環孢素適用於治療和預防骨髓移植中的移植物抗宿主病，以及預防腎、心臟和肝移植的排斥反應。它在美國也被批准用於治療類風濕性關節炎和牛皮癬、腺病毒性角結膜炎後的持續性錢幣性角膜炎、以及作為治療由乾燥綜合徵引起的乾眼症的眼藥水和瞼板腺功能障礙。除了這些適應症，環孢素還用於嚴重的特應性皮炎、壞疽性膿皮病、慢性蕁麻疹、急性全身性肥大細胞增多症以及非感染性原因的後葡萄膜炎或中間葡萄膜炎。環孢素也被用於對類固醇治療無反應的急性重症潰瘍性結腸炎和蕁麻疹患者，也用於治療嚴重的類風濕性關節炎和相關疾病，但很少見。

副作用

環孢素的副作用包括牙齦腫大、毛髮生長增加、抽搐、消化性潰瘍、胰腺炎、發燒、嘔吐、腹瀉、精神錯亂、膽固醇升高、呼吸困難、麻木和刺痛（特別是嘴唇）、瘙癢、高血壓、鉀瀦留（可能導致高鉀血症），腎和肝功能障礙，指尖有灼燒感，對機會性真菌和病毒感染的脆弱性增加。環孢素通過誘導腎臟血管收縮和增加鈉重吸收而引起高血壓。血壓升高會導致心血管事件；因此，建議對需要長期治療的人使用最低有效劑量。

腎移植後使用環孢素與]血液中尿酸水平升高有關，在某些情況下還會引起痛風。這是由於腎小球濾過率降低，導致尿酸瀦留。使用硫唑嘌呤作為替代品已顯示可降低痛風性關節炎的發病率。環孢素被列為IARC 第 1 組致癌物（即有足夠證據表明對人類具有致癌性），特別導致鱗狀細胞皮膚癌和非霍奇金淋巴瘤。

藥理

作用機制

環孢素的主要作用是降低T細胞的活性；它通過抑制鈣調神經磷酸酶途徑中的鈣調神經磷酸酶並阻止線粒體通透性轉換孔打開來實現這一點。環孢素與淋巴細胞，尤其是 T 細胞的胞質蛋白親環蛋白（親免疫蛋白）結合。這種環孢菌素-親環素複合物抑制鈣調神經磷酸酶，後者通常負責激活白細胞介素 2的轉錄。在 T 細胞中，T 細胞受體的激活通常會增加細胞內鈣，鈣通過鈣調蛋白起作用激活鈣調神經磷酸酶。然後鈣調磷酸酶使轉錄因子NF-AT（活化 T 細胞的核因子）去磷酸化，該轉錄因子移動到 T 細胞核並增加 IL-2 和相關細胞因子基因的轉錄。Ciclosporin 通過阻止 NF-AT 的去磷酸化，導致效應 T 細胞功能降低；它不影響細胞抑制活性。

環孢素還與構成線粒體通透性轉換孔(MPTP)的一部分的親環素 D 蛋白結合，從而阻止 MPTP 開放。MPTP存在於心肌細胞的線粒體膜中。MPTP 開放意味著線粒體內膜通透性的突然變化，允許質子和其他離子以及大小高達約 1.5 kDa 的溶質通過內膜。這種滲透性的變化被認為是一種細胞災難，導致細胞死亡。然而，短暫的線粒體通透性轉換孔開口在維持健康的線粒體穩態中起著重要的生理作用。

藥代動力學

環孢素是11個氨基酸的環肽；它含有單一的D-氨基酸，這在自然界中很少遇到。與大多數肽不同，環孢素不是由核醣體合成的。環孢素在人類和動物攝入後高度代謝。包括環孢菌素 B、C、D、E、H 和 L 在內的代謝物的免疫抑制活性低於環孢菌素的 10%，並且與較高的腎毒性有關。個別環孢素代謝物已被分離和表徵，但似乎沒有得到廣泛研究。

生物合成

環孢菌素生物合成。環孢菌素由非核醣體肽合成酶環孢菌素合成酶合成。該酶包含腺苷酸化結構域、硫醇化結構域、縮合結構域和N-甲基轉移酶結構域。腺苷酸化結構域負責底物識別和激活，而硫醇化結構域將腺苷酸化氨基酸共價結合到磷酸泛酰巰基乙胺上，縮合結構域延長肽鏈。環孢菌素合成酶底物包括 L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、2-氨基丁酸、4-甲基蘇氨酸和D-丙氨酸，它們是生物合成過程中的起始氨基酸。 利用腺苷酸化結構域，環孢菌素合成酶產生酰基腺苷酸化氨基酸，然後通過硫酯鍵將氨基酸共價結合到磷酸泛酰巰基乙胺。一些氨基酸底物被S-腺苷甲硫氨酸N-甲基化。環化步驟從酶中釋放出環孢菌素。D-Ala和丁烯基-甲基-L-蘇氨酸等氨基酸(Bmt) 表明環孢菌素合成酶需要其他酶的作用。丙氨酸消旋酶將 L-Ala 消旋為 D-Ala是磷酸吡哆醛依賴性的。丁烯基-甲基-L-蘇氨酸的形成由 Bmt聚酮化合物合酶進行，該酶使用乙酸鹽/丙二酸作為其起始材料。

環孢素軟膠囊

環孢素軟膠囊的定義是環孢素軟膠屬于為免疫抑制劑,臨床上多用于預防和治療移植手術后的排斥反應。功能主治有：1.適用于預防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發生的排斥反應,也適用于預防及治療骨髓移植時發生的移植物抗宿主反應(GVHD)2、經其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

醫療訊息

與瑞德西韋搭配治療新冠

台灣國衛院2021年9月6日發布研究結果，指出使用瑞德西韋搭配環孢素治療新冠中重症患者，可望達成一加一大於二的療效，進一步縮短病患病程，提高新冠中重度病患的存活率。國衛院生技與藥物研究所研究員李秀珠表示，瑞德西韋雖是新冠病毒的解藥，但僅能抑制病毒在體內轉錄、複製，降低病患體內病毒量，然而新冠肺炎對人體所帶來的影響卻不僅止於病毒複製，還會引發人體的細胞因子風暴，而加入環孢素的使用後，即可降低細胞因此風暴的產生，提高新冠病人的治癒率。