汉初国力孱弱，西南疆界退守巴蜀。公元前122年，汉武帝命王然子、柏始昌等十余批人出西南夷，想要避开匈奴，找到一条从西南通往西域大夏的通道，使团得到滇王尝羌的帮助，但由于昆明夷阻拦而未能成功。汉武帝灭南越国之后，欲使滇王入朝，但滇王尝羌倚仗拥兵数万，拒绝朝汉。公元前109年，汉武帝征巴蜀罪人讨伐滇国，滇王尝羌举国降汉，汉廷在当地设置益州郡管辖，将滇国纳入汉王朝的疆域。同时赐“滇王之印”，并允许滇王继续管理他的臣民。公元前86年，益州诸蛮叛汉，汉昭帝遣兵镇压。三年之后，益州诸蛮复叛，杀死益州太守，汉军镇压失利，损失四千余人。公元前82年，汉昭帝遣军正王平等人进剿，大破蛮兵，斩首五万余人，获畜十万余头。此战之后，滇国瓦解。东汉时，随着汉朝郡县制的进一步推广、巩固以及儒家文化的推广，滇人被逐渐分解、融合、最终完全同化。黄懿陆的《滇国史》认为，古滇国在东汉元初二年（115年）才完全灭亡。