本愿寺家所具有的宗教优势在战国时期很明显，当时连年的战乱使处于战国食物链最底层的农民贫苦不堪。而对净土真宗的信仰能使他们得心灵有所寄托，因此全国净土真宗的教徒数量惊人，轻易就可发动规模浩大的一向起义。大名们在镇压领内叛乱时无论怎样残忍都不能根除信仰坚定的一向势力。许多久经沙场的名将曾死在口念“南无阿弥陀佛”，将生死置之度外的一向一揆众的起义上。所以本愿寺家也是一般大名都不愿得罪的。

永禄三年（1560），显如开始了第一次的军事行动：发动越前、加贺一向一揆帮助连襟武田信玄与越后上杉谦信作战。两家还于[[永禄]]八年（1565）缔结三条盟约，结成了强固同盟。由于第11代法主显如娶了管领细川晴元的养女为妻，因而和武田信玄、朝仓义景结为连襟。后来石山本愿寺在“反信长包围网”的战略架构中，成为重要一员。其门徒的强悍战斗意志，使得战国枭雄织田信长军也多次败退于其实力雄厚的势力下，折损数名猛将。信长为避免一向宗徒们再次受到煽动而叛乱，对于已经投降的一向宗徒常是毫不留情的全部屠杀，因而织田信长被宗教界塑造成“佛敌”的形象。但不久织田军渐渐扳回劣势，公元1578年，织田信长水军以铁甲船断截了石山本愿寺和中国（本州岛西南部）的毛利辉元相通的唯一海上粮道，遭围困许久的本愿寺才不得不降伏，显如撤离之后，其子教如仍作困兽斗一段时间，终究因不支而撤退，而后织田信长一把火烧了石山本愿寺以绝后患。

公元1602年（庆长7年）时，由于“净土真宗大谷派”（东本愿寺）信徒超过1千万人，为防止信徒过多失控，经由将军德川家康之令，从本愿寺独立后创建，即为今日所见的东本愿寺，而原本愿寺为作区别亦改称“西本愿寺”。东本愿寺与西本愿寺相距不远，仅有几条路相隔的距离，两边的建筑呈现左右相反的设计。东本愿寺曾数次遭受祝融之害，所以原始面貌已不复见了。所看到的为公元1895年（明治28年）所重建。