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冻干人用狂犬病疫苗冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）,本案例主要阐述长春生物制品研究所有限责任公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）研发背景、设计思路、研发历程，详述了该疫苗的作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用，并详尽阐述该疫苗的临床试验结果分析。

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

研发背景

狂犬病是世界上公认的人类最古老的传染病之一，狂犬病病毒是人类发现的最古老的动物病毒之一。早在4000多年前的巴比伦帝国的法典中就有关于狂犬病的记载，我国的许多著名医书也多有记载。1882年巴斯德（Pasteur）自牛脑分离到一株狂犬病病毒，经家兔脑内传代，减弱其致病性，制成干燥疫苗，1885年Pasteur首次将此干燥疫苗给一名被疯狗严重咬伤的男孩多次注射，希望能在潜伏期过去之前产生抵抗力，结果获得成功。到目前为止，狂犬病仍然没有有效的治疗方法，只有依靠暴露前和暴露后疫苗的接种来预防狂犬病的发生，接种后可以在病毒入侵神经系统之前产生具有保护能力的中和抗体，从而中和体内的狂犬病病毒。

人用狂犬病疫苗主要分为人二倍体细胞疫苗（HDCV）、原代地鼠肾细胞疫苗（PHKCV）、精制鸡胚细胞狂犬病疫苗（PCECV）、精制鸭胚细胞狂犬病疫苗（PDEV）和Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）5类。目前，在我国境内上市销售的人用狂犬病疫苗有4类，分别为HDCV、PHKC 、PCECV和PVRV，其中以Vero细胞为基质生产的PVRV疫苗具有成熟的大规模生物反应器培养技术。

动物细胞大规模培养技术是生物技术制药中非常重要的环节，也是当前生物药物生产的主流方式，利用动物细胞培养技术生产的生物制品占世界生物高技术产品市场份额高达70%。近年来，我国疫苗市场需求快速增长，日益增长的社会需求与目前疫苗的落后生产技术条件的矛盾日益突出。因此，我国急需改变疫苗手工生产的落后生产方式，提高疫苗的质量和产量，建立一个规模化的生物反应器疫苗生产平台迫在眉睫。先进的生物反应器疫苗生产平台可以提升我国疫苗行业整体水平，缩小与发达国家之间的差距。突破反应器培养哺乳动物细胞技术难关，必将使我国的疫苗制造业登上一个新台阶。冻干人用狂犬病疫苗具有广泛的应用前景，供不应求，应用前景看好。

研发设计

本工艺采用先进的生物反应器技术替代传统转瓶工艺培养病毒，经过超滤浓缩、灭活病毒、柱层析纯化以及冻干等工艺，制备成疫苗。生物反应器高密度培养Vero细胞时，细胞密度明显高于转瓶工艺。在狂犬病病毒培养中，病毒滴度与转瓶工艺相比也有所提高，增加了疫苗的有效性。另外，新的冻干保护剂配方中不含对人体有害的明胶等成分，提高了疫苗的安全性。本工艺设备先进、自动化程度高、生产过程稳定可控，提高了疫苗的质量，有效地保障了疫苗的稳定性。

研发历程

该项目于2008年立项，于2014年1月29日获得国家食品药品监督管理总局批复的《药物临床试验批件》（批件号：2014L00267）。2014年6月开始采用NBS公司310型篮式生物反应器制备临床样品，2014年11月自检合格后送中国食品药品检定研究院检定，2015年1月获得检定合格报告。

自2014年8月开始至2016年5月，使用14L篮式生物反应器，按照原工艺试生产了20批冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），并以此为基础制定了工艺放大后的中间产品及成品的验收标准。

由于在临床试验期间，国内大型生物反应器制备工艺日趋成熟，为提高制品批间一致性，自2016年7月至2017年6月，采用150型篮式生物反应器摸索及试生产冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）10批次，试生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的中间产品及成品的各项检测结果均符合预先建立的验收标准。

为满足后续生产要求，2015年9月新建冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）原液制备车间（以下简称209车间）。2017年6月，开始在209车间内采用150型篮式生物反应器先后连续进行了三批的转移后场地工艺确认及连续进行了三批工艺验证，并同步开展了生产场地转移的可比性研究工作。试生产的六批冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的中间产品及成品的各项检测结果均符合预先建立的验收标准。

2020年9月4日获得CDE的疫苗注册现场检查通知，2020年11月20日开展现场核查工作，2021年4月30日获得药品注册证书，此后正式进入冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）生产阶段。

2、该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

作用机制

狂犬病疫苗是全病毒疫苗，注射狂犬病疫苗后可刺激人体免疫系统产生特异性抗体，抗体捕获体内游离的狂犬病病毒，阻止其繁殖和扩散。所以，在病毒进入中枢神经系统前，如果机体及时接种疫苗，可以预防发病。