中性学说
中性学说，认为分子水平上的大多数突变是中性或近中性的。1968 年，日本遗传学家 木村资生(1924--1995)根据分子生物学的研究资料，首先提出了分子进化的中性学说(The neutral theory of molecular evolution)，简称"中性学说"(the neutral theory)或"中性突变的随机漂变(random genetics drift)理论"。
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目录
学说介绍
中性学说(the neutral theory)认为分子水平上的大多数突变是中性或近中性的，自然选择对它们不起作用，这些突变全靠一代又一代的随机漂变而被保存或趋于消失，从而形成分子水平上的进化性变化或种内变异。[1]
1968 年，日本遗传学家木村资生(1924--1995)根据分子生物学的研究资料，首先提出了分子进化的中性学说(The neutral theory of molecular evolution)，简称"中性学说"(the neutral theory)或"中性突变的随机漂变理论"。1969年美国学者J·L·金和T·H·朱克斯又用大量分子生物学的资料肯定了这一学说。
提出背景
20世纪50年代以来，科学家先后搞清楚了许多生物大分子的一级结构。通过比较不同生物的某些功能相同的蛋白质的氨基酸序列或核酸的核苷酸序列的差异，人们发现，亲缘关系近的差异较小，亲缘关系远的差异较大，与物种的表型进化情况基本一致。
分子进化至少有三个显而易见的特点:一是多样性程度高，与表型多态(即在一相互交配的群体中存在着两种或多种基因型的现象)相比，分子多态更为丰富(例如细胞色素C这种蛋白质分子在行有氧呼吸的不同物种中就有种种不同的分子结构);[2]
二是各种同源分子对选择大都是中性或近中性的，它们都有完整的高级结构，能很好地完成各自的功能(如脊椎动物的血红蛋白分子都能运氧、各种生物的细胞色素C都能在氧化磷酸化中完成电子的传递等);
三是随着生物从低级向高级演化，同源分子中逐年发生氨基酸或核苷酸的替换，且大致按每年每位置替换数恒定速率进化，也就是说，每一种生物大分子不论在哪个生物体内，都以一定的速率进化着。例如，各种脊椎动物血红蛋白的分子α链中的氨基酸，是以每年大约10的负九次方个的速率置换着，并且置换的速率与环境的变化和生物世代的长短无关。
关于大分子的进化性变化，早在1965年E·楚克坎德尔和L·C·波林以及 E·马戈利亚什和G·H·史密斯就已有过全面的论述。木村的功绩是在理论上更迈进一步，把中性突变-遗传随机漂变放到决定性的位置上，提出分子进化的中性学说，较合理地解释了分子进化的各种现象。
学说依据
中性学说的出发点是中性突变。DNA(脱氧核糖核酸)产生突变的方式有四种，即核苷酸的替换、缺失、附加和倒位，而最常发生的是核苷酸的替换。对一个密码子来说，由于核苷酸替换可发生在三联体的任一位置上，而每一位置都可能有三种替换方式。
故一个核苷酸替换可有九种方式导致密码子变换，如AAA→AA(C、G、U)AAA→A(C、G、U)A AAA→(C、G、U)AA。因此，61种氨基酸密码就可因一个核苷酸替换而产生(61×9=)549种密码子变换。AAA与AAG都是Lys的密码子，这种密码子变换并不引起氨基酸替换，称同义突变或沉默突变。
AGA是Arg的密码子，UAA是终止密码子，从AAA到AGA引起氨基酸替换，称为变义突变;从AAA到UAA 则称无义突变，因为UAA代表终止信号。如果将549种变换对照遗传密码表逐一统计，可以发现由于遗传密码的简并就保证了约1/4的替换为同义突变(表1)。
氨基酸替换又分为不影响蛋白质功能的、性质相似的氨基酸之间的替换即保守替换(如Arg和Lys间，Phe和Tyr间，Glu和Asp间等)和影响蛋白质功能的、性质明显不同的氨基酸之间的替换即非保守替换(如 Asp和 Val间，Phe和Ser间，Arg和Ile间等)。若每种方式以同样概率发生，则由一个核苷酸替换所引起的全部氨基酸替换中有53%是保守替换，而从分子进化研究中观察到的氨基酸替换来分析，保守替换可高达68%。同义突变和保守替换不改变或很少改变分子的结构与功能，所以在选择上是中性的或近中性的。
如上所述，这类变异在生物体内大量存在。此外，DNA的非编码区以及基因的内含子区所发生的核苷酸替换，以及不转译成蛋白质的假基因中所发生的变化(这些都是分子进化研究的对象)等，也是中性或近中性的。自然选择对中性或近中性的突变不起作用，在众多的中性突变中，哪一种变异能够流传，哪一种变异趋于消失，全靠机遇，这种基因频率的随机变动就是遗传漂变。遗传漂变最初由S·赖特于20世纪30年代提出。他认为，当一个大群体划分为若干个小群体繁殖时，群体的基因组成实际上等于进行了一次随机取样。
例如，假设有16个小岛，每个岛上都有遗传型为Aa的公羊和母羊各一头。这一对羊相互交配，子一代的基因型应为1AA︰2Aa︰1aa。如果群体较小，每岛仅留下雌雄羊各一头进行繁殖，就会产生如表2所示的结果。即16个小岛中，1个小岛只留下AA雌和AA雄，A基因的频率就从0.5变为1;另1小岛只留下aa雌和aa雄，a基因就得到了固定;其他14个小岛上，A和a则以不同的比例保存(表2)。
而对16个岛进行统计分析，基因A和a的频率仍为0.5，三种基因型之比仍为1︰2︰1。由此赖特认为，遗传漂变仅发生在小群体中，它对生物进化的贡献是极其有限的。木村资生则证明，遗传漂变并不限于小群体，对任何一个大小一定的群体，都能通过遗传漂变引起基因的固定，从而导致发生进化性变化。他还提出，遗传漂变是分子进化的基本动力。
主要内容
突变大多是"中性"的
突变大多是"中性"的，它不影响核酸和蛋白质的功能，对生物个体的生存既无害处，也无好处。这类突变有"同义"突变、"非功能性"DNA顺序中发生的突变以及结构基因中的一些突变。例如，在三联密码中，一个核苷酸发生置换，往往不会造成氨基酸的改变。
如 UUU和 UUC都是苯丙氨酸的密码子， C和U之间相互置换，不改变密码子的功能，这两个密码子好比是"同义词"，因此"同义突变"是中性的。木村资生曾把决定组蛋白Ⅳ的氨基酸排列的两组海胆的mRNA进行某些比较，发现其中五个地方有变化，但氨基酸则完全一样(表15-2)。
碱基变化了，氨基酸不变，就可以认为是中性。木村说，不改变氨基酸的碱基置换是这样进行的，"基因DNA的信息被mRNA所转录，其信息使碱基进行排列，每三个碱基决定一个氨基酸。它的第三个位置的碱基被置换了，这个变化是同义的。就好比回答一个问题时说'是'。找出可以把'是'字换成'对'字。虽然字改了，但意义相同。
像这样第三个位置上的碱基置换，一般是可以的"，不仅如此，而且在上述的海胆中这种不改变氨基酸的碱基置换进行的速度非常快。金和朱克斯还认为，这样的突变频率，约占核苷酸置换的1/4。
随机固定
"中性突变"通过随机的"遗传漂变"在群体里固定下来，在分子水平进化上自然选择不起作用。中性学说认为，当一个生物体的DNA分子出现中性突变，既不提高也不降低它在生活环境中的生存适合度，它是通过群体中的随机交配，使这些突变在群体里得到固定、发展或者消失。这一学说认为，"遗传漂变"在进化中起重要作用是有据可循的。
例如，许多不同物种的功能相同的蛋白质，如血红蛋白、细胞色素c、核酸酶、胰岛素、免疫球蛋白，血纤维蛋白肽等，它们的氨基酸组成是有很大区别的。又如，两种可以交配并产生子代的蛙(Xencpus leavis和Xenopus mulleri)，它们的DNA中的一些重复顺序的相差程度可达10倍到100倍之多。这一学说认为，上述情况说明，不受自然选择压力的中性突变，通过随机的"遗传漂变"在群体中得到固定和逐渐积累，可以实现种群的分化，出现新的物种。
中性突变决定进化的速率
第三，进化的速率由中性突变的速率所决定，也就是由核苷酸和氨基酸的置换率所决定。它对于所有的生物，几乎都是恒定的。木村资生认为，在表现型水平的进化中，进化速度也是非常快的，也有像所谓"活化石"那样进化极慢的类型。但是，基因水平上进化速度几乎是一定的。中性说最初的论文，首先就是论述进化速度问题。
这一学说认为，如在体内运载氧的红细胞中的血红蛋白β链由 141个氨基酸组成，各个氨基酸每年以平均 10-9(十亿分之一)的比率变化着。就是说，对每个氨基酸来说，要10亿年变化一次。在细胞内担任氧化还原的细胞色素c，以血红蛋白的1/3的速度在变化。
血液凝固的时候，从血纤蛋白原脱变成血纤蛋白时所放出的血纤蛋白肽，比血红蛋白的进化速度快几倍。由此可见，分子种类不同，分子的置换率不同，进化的速度也不同。但是，同一分子的进化速度在不同物种中却是相同的。而且与世代的时间长短无关。
层次
根据金和朱克斯的计算，决定氨基酸的密码子中碱基替换的速率为每年每个密码子替换3-50×10-10个。根据恒定的置换速率和不同物种之间同种蛋白质分子的差射，可以估计出物种进化的时间。这一学说认为，这种计算的结果，同根据化石研究所确定的进化时间十分接近。
由此可见，达尔文主义、现代达尔文主义和中性学说在生物进化问题上研究的层次是不同的。前者是从个体或群体的层次出发，后者则是从分子水平的层次出发。两者之间的主要区别是:前者认为生物进化的主导因素是自然选择，后者则认为生物进化的主导因素不是自然选择，而是中性突变本身;前者认为生物进化的方向与环境有必然的联系。
后者则认为生物进化的方向与环境无关，纯粹是生物分子随机的自由组合;前者认为生物进化的速率受环境和生物世代等因素的制约，后者则把生物进化速率的一致性、恒定性作为分子进化的主要特征。由于中性突变不受自然选择的作用，中性突变的速率就等于分子进化的速率。
中性说是从分子水平研究上提出的一种新的进化学说。这一学说在学术界引起较大的反响。由于分子生物学的发展，基本上弄清了分子以及基因之类的内部结构，也能在数量上对此进行控制，因此木村对分子或基因的进化就能依靠数学的理论来进行处理。这样，自然选择不能解释的那种出于意外地进化姿态也就出现了好几种中性突变的类型。
同时，中性说应用了分子生物学的技术和数学方法，打破了不同物种之间不能进行杂交试验的局限性，可以对不同物种的同源蛋白质氨基酸顺序和基因进行比较，并计算出分子进化的过程和速度。这样，进化论的研究中定量的水平便更高了。只要有了突变率、迁移率和群体大小等参数，还可以预测任何一个特定群体中遗传变异的数量和基因频率变化的速率。
此外，中性说学者还认为，即使在表现型水平上，也不能完全否定中性说的作用，不能完全肯定达尔文学说的正确。正如木村所说。"……假如分子水平中性说是正确学说的话，那么表现型水平就也有中性了。说达尔文自然选择是百分之百的正确也许不切合实际吧。例如，对人类来说，虽然有鼻子高或鼻子低的，但对其生存来说究竟有多少利弊呢?真正的自然选择作用是有余地的。我认为这样的差异，对于生存是既不好也不坏的"。
进化速率
分子进化速率是以每年每位置氨基酸或核苷酸替换数来表示的，以蛋白质分子为例，其进化速率如式1:式中，Daa是两种不同生物同源蛋白质的氨基酸差异数，Naa是构成同源蛋白质的氨基酸个数，T是两种生物的分歧进化时间。公式一中之所以要除以2T，是因为分歧进化是向两条路线进行的。可以这样理解:从一种生物回溯到分歧点再到第二种生物，其演化时间正好
是2T。分子进化的特点之一是每一种生物大分子不论在何种生物都有一个大致恒定的进化速率。以血红蛋白α-链为例，鲤与马有66个氨基酸差异(图1)，地质资料表明鱼类约起源于4亿多年前的志留纪，若以4亿年作为鱼与马的分歧进化时间，则从鱼到马的进化速率如式2:
马与人有18个氨基酸差异，高等哺乳动物的辐射进化约出现于8 000万年前，如以此作为马与人的分歧进化时间，则从马到人的进化速率为:
即血红蛋白的α链分子，无论是在从鱼到马还是在从马到人的进化过程中，其进化速率基本上都是相同的。分子进化速率与种群大小、世代寿命和物种的生殖力均无关，也不受环境因素所影响。这是自然选择学说所不能解释的，而中性学说对此却能作出既简明又合理的解释。
设大小为N的一个二倍体群体中，共有2N个基因位点，若每配子每代的突变率为υ，则每代将产生2Nυ个新突变。设一个突变最终被固定的概率为μ，则每代每位点的突变替换数(进化速率)为:K=2Nυμ
争议
迈尔(2009)对木村的理论进行了猛烈的抨击:考虑到基因并不是自然选择的靶子，因此，所谓的中性进化就是一个毫无意义的概念 。
谢平(2014)认为，分子钟或中性理论的倡导者与达尔文一样都关注随机变异(当然前者在分子水平，后者在表型水平)，只不过前者对不受自然选择作用的那些变异感兴趣，而后者则关注受到自然选择作用的那些变异;
可是，任何水平的变异既具有随机性，又不可能完全随机，而分子钟或中性理论的信奉者就是要找出既普遍存在又逃脱了达尔文选择的神奇分子，或者说一个普适性存在且完全不受达尔文选择影响的分子就是他们梦幻中的时钟分子。当然，这样的分子还必须具有足够的复杂性，以便容纳相当大的时序性变异，而过于简单的分子是不可能作为这种时钟分子的 。
细胞色素C是一类对中性理论起到了关键作用的分子，它既复杂、又广泛分布(作为电子载体存在于几乎所有的生物类群之中)且变异也十分缓慢，看上去十分符合理想时钟分子的条件。但是，雅荷雅(2003) 指出，一些研究表明，这种分子在生物中表现出难以置信的变异:
两种不同爬虫间的差异，要比鸟跟鱼或鱼跟哺乳动物的大，同一鸟类分子间的差异，比这类鸟与哺乳动物的还要大，此外，看上去相似的细菌，在分子中的差异，要比哺乳动物、两栖动物或昆虫的大。类似的例子应该举不胜数!
谢平(2013)指出，由于蛋白质决定生物有机体的结构和功能，因此，它应该是表型变异的分子基础，如果自然选择作用于表型，就必然作用于控制表型的物质基础-蛋白质。因此，从逻辑上来说，分子与表型、个体乃至物种之间的进化关系不可割裂 。
Denton(1985)指出，"在分子水平上的每一生物种类是独特、孤立的，并且与任何媒介没有关联。因此，像化石一样，分子没有给长期寻找难懂的中间形式的进化论生物学家以证据……。在分子水平上，任何生物体没有可以比作'祖先'、'原始'或'高级'的亲缘关系……。无疑，如果这些分子证据在一个世纪以前存在的话……器官进化的观念也许根本不会存在" 。