抗战爆发后，随着八路军在敌后的发展，华北各地纷纷建立起抗日根据地。相比之下，中共在华中地区的敌后力量则较为薄弱。在这种情况下，1938年11月，中共六届六中全会确立了“巩固华北，发展华中”的战略方针。为了贯彻这一战略方针，中共中央发出指示，调整华中地区的组织部署：撤销[[长江]]局，成立中原局；以刘少奇、[[朱瑞]]、[[朱理治]]、[[彭雪枫]]、[[郑位三]]为中原局委员，刘少奇兼中原局书记；所有长江以北的河南、湖北、安徽、江苏地区党的工作，概归中原局指导<ref>[http://dangshi.people.com.cn/n/2015/0504/c85037-26944746.html 中共历史上成立的三个中原局]，中国共产党新闻网 ，王黎锋 ，2015 年05月05日-05-05</ref>。

指示发出后，刘少奇及朱理治、[[李先念]]、[[郭述申]]等10多名干部离开延安，于1939年1月到达河南确山县竹沟镇，开始着手组建中原局机关。同年3月，刘少奇奉命返回延安，中原局书记由朱理治代理。9月，刘少奇携徐海东等40多名干部离开延安再赴华中。10月下旬，刘少奇率中原局机关、干部大队及教导队学员离开竹沟向皖东进发。到达皖东后，根据工作中心东移的实际情况，刘少奇向中央报告，建议增补新四军江北指挥部指挥张云逸、副指挥徐海东和中共河南省委书记[[刘子久]]为中原局委员。中央复电同意。1940年11月，刘少奇率中原局机关及其他干部1000多人离开皖东到达苏北，11月进驻盐城。直到1941年4月27日，中央决定“东南局与中原局合并，组成华中局”，中原局的工作才宣告结束<ref>[https://weibo.com/p/1001603864035681527434 铭记历史 珍惜现在 面向未来——访竹沟革命纪念馆馆长]，新浪微博，2015 年7月13日-7-13</ref>。

为了避免国民党军对分散在[[黄河]]以南的八路军、新四军各个击破，1945年10月，[[王震]]、[[王首道]]率领的八路军南下支队和[[王树声]]、[[戴季英]]率领的河南军区部队，以及冀鲁豫军区第八团，与正在桐柏山进行自卫反击作战的[[李先念]]、郑位三率领的新四军第五师，在随县、枣阳、桐柏、唐河4县交界地区胜利会师。会师后，鄂豫皖中央局于1945年10月30日改名为中共中央中原局。郑位三任代理书记（书记徐向前未到职），李先念为副书记。中原局共有9名委员：郑位三、李先念、王首道、陈少敏、王震5人为常委，另4名委员是戴季英、刘子久、王树声和任质斌。中原局下设江汉、鄂东和河南3个区党委，驻地在桐柏县，后移至宣化店<ref>[http://www.xydsw.gov.cn/Item/Show.asp?m=1&d=1658 中共中央鄂豫皖分局成立(图)]，信阳党史网，2011/-7/-28</ref>。1946年7月，中原局鉴于郑位三、陈少敏、戴季英等人的身体健康状况较差，决定让他们返回延安，由任质斌协助李先念，全面主持中原局、中原军区的工作。豫鄂陕军区创立之后，李先念和任质斌也奉命于9月下旬动身，10月下旬达到延安。鉴于中原局大部分领导人先后返回延安，1946年11月初，中共中央决定在延安设立中原局，继续领导中原军区仍在外线作战的各路部队和豫鄂陕、鄂西北根据地的斗争。直到1947年5月16日，中央组建以邓小平为书记的新的中原局随军行动，第二次组建的中原局才自行结束。