二仁河段又有不同的名稱，上游在崗山頭以上稱為分水溪，中游稱為岡山溪，其中下游稱為角帶圍溪，下游才稱為二層行溪或二贊行溪。出海口原來向西南經劉厝出海的主河道，在[[道光]]三年（1823年）七月因暴風雨，出海口轉向改道西北由高雄市[[茄萣區]]白砂崙北方入海。主要支流有三爺宮溪、深坑子溪、港尾溝溪、松子腳溪及牛稠埔溪；流域面積達350.04平方公里。[[台灣荷西殖民時期|荷治時期]]稱為清水溪（de Verse Rivier，英文意思：the Fresh River）<ref>熱蘭遮城日誌第一冊，臺南市政府</ref>。

二層行溪在早期十分清澈，因當時製糖繁榮聚落[[二層行]]而得名。[[台灣日治時期|日治時期]]興建之車路墘糖廠（現[[仁德糖廠]]，已停工，糖廠大煙囪和廠房等設備尚存，目前是「十鼓文化園區」）之廠址，亦在其支流三爺宮溪畔。1960年[[臺灣省政府]]整理全臺河川名稱，取流經臺南縣[[仁德區|仁德鄉]]、[[歸仁區|歸仁鄉]]（今臺南市仁德區及歸仁區）之典故，易名二仁溪 臺灣省政府公告(49)10.8府建水字第七四九五六號。

中游流域在1970年代以後至2000年代初期，是專門處理廢五金回收與提煉的工廠聚集地。這些工廠使用不少有毒的酸性化學溶劑，且未做汙水處理即將廢水都倒入二仁溪中；在岸邊也堆積不少電子廢棄物（如[[印刷電路板]]、[[電線]]），導致二仁溪[[水汙染|河水汙染]]相當嚴重，被廢五金[[工業廢水]]污染了30多年，舊有「台灣的黑龍江」之稱；加以其支流[[三爺宮溪]]流域中，有大量的養豬場排放廢水，其汙染程度包括下游到上游，都呈現重度汙染的黑色，溪水流動緩慢，是台灣三大汙染河川最嚴重的，同時也是全世界重金屬汙染最嚴重的河川。下游的稻米和養魚業依然因溪底沉積的重金屬受到汙染，陸續傳出不少銷毀、汙染和居民傳染病的新聞，包括出海口養殖[[牡蠣]]變成綠色，出現「[[綠牡蠣事件|綠牡蠣汙染事件]]」。其汙染程度的嚴重性，甚至由[[CNN]]做出專題報導『名聞國際』。

三爺宮溪是二仁溪各支流中污染狀況最嚴重者，整條河段從上游至下游皆飽受沿岸（永康區、仁德區）上百家工廠排放工業廢水之長期嚴重污染，自1976年之後，就已經是「宣告死亡」、幾乎毫無生命力可言之嚴重污染的髒臭河川。[[嘉南農田水利會]]也被迫從此停止抽取三爺宮溪溪水來灌溉農田迄今。三爺宮溪溪水經常呈現深黑色或深咖啡色、橘黃、橘紅、紫紅色等佈滿工業廢水油污的七彩顏色，流速緩慢，而且臭氣沖天、水族幾乎完全絕跡，水質之髒臭程度經常遠比二仁溪還差。

二仁溪發源地位於[[高雄市]][[內門區]][[山豬湖]]（海拔460m），屬於內門[[丘陵]]之[[山區]]，是[[阿里山山脈]]最南端在[[高雄市]]境內的餘脈，故二仁溪和[[台南市]]其他四條[[中央管河川]]，均屬於[[阿里山山脈]][[水系]]。