此後，家臣長尾景春背離，以及與[[扇谷上杉家]]的[[上杉朝興]]和[[相模國]]的[[北條氏綱]]、[[甲斐國]]的[[武田信虎]]等人長年鬥爭，在不安定的情況下病倒，在大永5年（1525年）3月25日死去。享年59歳。因為實子[[上杉憲政|憲政]]年幼，於是養子[[上杉憲寬|憲寬]]（古河公方[[足利高基]]的次男晴直）繼承上杉家，但是憲政與憲寬之間互相鬥爭，最後由流放憲寬的憲政繼承家督。