《尼爾：自動人形》是動作角色扮演遊戲，故事設定於前作《尼爾》幾千年後的地球。 玩家將操作人造人「寄葉部隊」的隊員，於開放世界與外星機械生物戰鬥。除了步行前往各地點外，本作也保留了前作的騎乘，可以坐騎鹿或者野豬作代步用，以及戰鬥時可使用「輔助機」來幫助戰鬥。遊戲在某些場景下，第三人稱視角會從可自由移動視角，變為不可自由移動視角的平面視角。玩家會以完成非玩家角色指派的任務為主，同時可使用收集到的資源來升級或購買消耗品

戰鬥與否取決於玩家的行動，且會在各種場景中與各敵人進行即時戰鬥。戰鬥方式以近戰為主，可以用輕型武器作快速但較弱的攻擊，也可使用慢但造成傷害較大的重型武器，除此以外，也能使用支援裝置「輔助機」來進行射擊輔助。戰鬥期間，角色可以閃避敵人攻擊，如果閃避時機適合，會獲得暫時無敵並反擊敵人。角色於戰鬥中可切換使用四種不同武器，包括小型劍、大型劍、格鬥以及長槍。進行攻擊時，角色可以切換兩種不同武器，創出組合性攻擊敵人。此外也可升級玩家的支援裝置「輔助機」的機槍與火炮威力。於前作《尼爾》與正傳《誓血龍騎士》系列採用的「武器故事」設定沿用至本作中，在世界各地收集的武器均有其故事，玩家可以透過這些武器了解遊戲的劇情以及世界觀。

角色消滅敵人獲得的經驗會累積，到一定量時會升級，增加生命值、防禦值及攻擊力等。角色同時可以使用「晶片」來增加特定能力，如增加攻擊力、防禦力或顯示敵人生命值及損壞值等，而「晶片」可於商人或擊倒敵人取得。故事前中期角色死亡後會從最後保存點重生，而玩家可以回到死亡點找其義體，尋索其剩下的經驗值與資金，亦可嘗試修復，成功的話會成為你的臨時隊友，失敗則成為敵人，打倒後取得資金。

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