该剧讲述了以祝枝山为首的四大才子的智慧胆识屡屡挫败了邪恶势力的威胁逼迫，使天下有情人终成眷属的故事。

祝枝山和唐伯虎同来金陵。张灵不知祝要介绍的对象是崔素琼，对祝枝山不太服气，他在崔御史宴请唐祝时，扮成乞丐直闯酒宴，把祝枝山和崔御史大大地戏弄了一场。崔御史得知他就是张灵，气得发誓不要这个女婿。一段美妙的姻缘被张灵自己搅黄了。祝枝山白受一场戏弄，但在唐伯虎的劝慰下还是帮助做媒。那日，崔素琼为亡母忌日去栖霞山烧香还愿，他让唐伯虎与张灵悄悄上山。张灵蓦见崔素琼而为之倾倒，却被崔素琼重重的奚落了他一顿。张灵回家后寝食不安，万般无奈，只得苦求祝枝山做媒。祝将张灵数落一场方答应去崔家求婚。祝枝山在崔家“三进三出”，说服了崔御史，使他心悦诚服地答应了张灵的婚事。两家刚议定成亲之期，弘治驾崩，全国婚丧喜事一律推迟一年。好不容易等到丧期过，正要成亲，又被宁王得知，在喜筵上夺走崔素琼。张灵急得吐血。祝枝山与唐伯虎赶到江西南昌，施了一条妙计进入王府。崔服下祝枝山的“金粟返魂香”假死出府，祝枝山将假死的崔运回金陵，崔家一家团聚。

这时张灵直奔南昌去找崔素琼。幸得祝枝山早已料到，嘱咐客店主郝三爷暗通消息。不料崔素琼死讯南昌满城传闻，张灵得知消息悲痛欲绝。宁王军师李自然出外观察，怀疑崔是假死，起疑盘查。郝三爷机智，虞三娘有意相助，张灵得以逃脱，赶奔杭州。他正要吊死在崔素琼墓前，不料祝让他与崔素琼相见了，张灵喜出望外。这时，军师李自然让闹海神龙穷搜唐伯虎家，虞三娘为保护唐伯虎竟以身殉。