SRY基因

SRY基因

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SRY基因   ，雄性的性別決定基因，指Y染色體上具體決定生物雄性性別的基因片段。人的SRY基因位於Yp11.3，只含有一個外顯子，沒有內含子，轉錄單位長約1.1kb，編碼一個204氨基酸的蛋白質。

目錄

簡介

由於SRY蛋白含有一個典型的DNA結合結構域：高泳動類非組蛋白（high mobility group，HMG）盒基序，類似於已知的轉錄因子，所以推測SRY編碼一個轉錄因子。SRY的HMG域以一種序列特異的方式與DNA相結合，在雙螺旋結構中引入一個尖銳的轉折。有證據顯示，性反轉病人HMG域中的突變可分為兩類：影響DNA結合和影響DNA彎曲的，提示這兩種性質對於SRY蛋白行使轉錄調節功能來說都很重要。已發現HMG域在體外能以高親和力與鈣調素（Calmodulin，CaM）相結合。這一現象的功能意義不明，但提示SRY的活性可能受另一個層次的調控。

成果意義

Sry在成年小鼠生殖細胞中表達為一環狀轉錄物，在發育中的小鼠性腺里則轉錄為一個長4.8kb的RNA，所用的啟動子也與成年鼠不同。Sry於大約交配後10.5-11天（days postcoitum，dpc）的生殖嵴中專一開啟，正好是兩性間出現可觀察的形態學差異之前；於12.5dpc左右關閉。因此Sry的功能是啟動睾丸分化而不是維持睾丸存在。Lovell－Badge認為Sry起一種感受態因子的作用。因為有些小鼠雖然有Sry的表達，但未能把細胞定型到雄性途徑。相反，在完全沒有Sry的情況下，有時卵巢組織也能逆轉成睾丸。 已經在所有哺乳動物包括有袋目動物中發現了SRY基因。在不同的物種中，SRY蛋白的HMG域高度保守，但是即使是在有親緣關係的物種之間，SRY蛋白的其餘部分也並不同源。還不肯定這是否意味着HMG域是SRY蛋白中唯一功能上重要的區域。 1959年生物學家發現Y染色體決定人（和老鼠）的男性特徵後，人們就想知道Y染色體上面有什麼特定區域、特定基因是決定男子漢的關鍵。到1975年，Wachtel等提出Y染色體上有一個組織相容性抗原的基因H-Y和男性決定有關。這個假說流行近10年，到1984年被McLaren等證明是錯的。 80年代美國麻省理工學院的佩基(David Page)領導的實驗室用現代分子遺傳學方法尋找確定男性的基因。1986年他們發現Y染色體上一特定小段含有決定男性的基因。1987年他們認為這段裡面一個特定的基因ZFY是決定男性的基因。這個結論的關鍵一步是靠一個病人的情況來確定的。這個病人表徵是女的，可是染色體看上去是XY（不是正常女性的XX），原來她的Y染色體有異常：佩基等發現她的Y上面有一小部分缺失，他們推斷這個缺失就應該包含了決定男性的基因，因為缺了這樣的基因，即使有Y染色體的其它部分，也不能產生男性特徵。佩基等在對應於這個缺失段的正常男性Y染色體發現了ZFY基因。這個結果發表後，引起很大興奮。隨後幾年，他們和其他一些人在人和其它哺乳類甚至鳥類做了多個實驗，結果雖然不能證明，但是和ZFY就是確定哺乳類男性基因的結論是一致的。有許多學校和大小不等的科學會議都請佩基去演講、介紹他們的工作。

糾正錯誤

在一陣熱鬧中，澳大利亞的Sinclair實驗室1988年有一個和其他人不一樣的發現：袋鼠類的ZFY基因不在Y染色體上，而且根本不在性染色體上，而是在常染色體上。這個結果可以是因為ZFY不是確定男性的關鍵基因，也就是說，佩基提出的得到當時許多結果支持（但沒有證明）的結論是不對的。但是，這個結果也可以是因為袋鼠類不用ZFY來確定性別，已知動物性別確定機制在進化過程被發明過好些次，每次機制是可以不同的，比如果蠅的Y染色體沒有確定雄性的基因。 ZFY到底是不是哺乳類男性的決定基因呢？1990年，澳大利亞女科學家Marshall Graves 和英國的Lovell-Badge兩個實驗室發現另外一個基因SRY。這個基因最終有多個證據表明是決定男性的基因，比如：如果XY的人其SRY基因一個關鍵鹼基突變，就會變成女性，如果把SRY基因導入本來應該是雌性的老鼠，可以使她變成雄性。 那麼，佩基的ZFY是怎麼回事呢？原來，他們資料來源的病人比較特別，她的Y染色體不僅在佩基1987年看到的區域有缺損，還在另外一個區域有缺損，而後一個區域包含了SRY，她的SRY缺損是變成女性的原因,而佩基1987年發現的ZFY是在另外那個缺損區域，ZFY雖然缺損了，但這不是她變女性的原因。這樣一個壞了兩段的病人比較少，分析一個區域後就做結論，讓研究走了彎路。

探索

一個被科學界和一般社會重視的結論，被證明是錯誤的，對科學家來說，一般不是很好受。其後許多年，佩基從學術界邀請的「熱門」人物，有相當的降溫。 但是，佩基並沒有退出積極的科學研究前沿。首先，佩基實驗室1990年不是堅持錯誤，而是自己報道出錯的原因（兩個缺損中他們先撲向了一個錯的）。其後，他們開始的其它研究，特別是Y染色體的基因組學研究。從1992年開始，他們發表人類Y染色體的小段圖譜，2001年發表全部圖譜。 2003年6月19日，佩基實驗室和華盛頓大學基因測序中心的合作者們，發表了Y染色體DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的發現。染色體測序的文章對於一般人包括一般生物學家來說，常常沒有什麼趣味，而Y染色體測序結結果也許是迄今人類基因組測序中結果最有趣的。也可以說這些文章的發表使佩基等科學家從十多年前重大挫折的陰影中走出來了。

最終成就

Y染色體上95%是男性特異區域，裡面含和男性有關的基因，通共有156個轉錄單位，有78個編碼蛋白質的基因，最後是27個完全不同的蛋白。約10%的基因是近幾百萬年才從X染色體移到Y染色體上來，還有20%是更早以前來自於X染色體，其餘是一些迴文結構。象中文詩詞玩文字遊戲一樣，DNA的回文也是順過來和倒過去讀都是一樣的序列。佩基等發現Y染色體的男性特異區域重複有迴文結構，這是以前科學家們沒有預計到的。在技術上,重複結構給測序帶來很多困難。在科學上，這些重複迴文結構的發現對於理解Y染色體有很大幫助。 佩基實驗室的研究發現：Y染色體重複有許多迴文結構的序列，並且這些重複的迴文結構有DNA重組能力(具體說叫「基因轉換」)，Y染色體自己的一段和另外一段之間進行重組，這樣靠自我重組來獲得活力。這是第一次知道Y染色體在其男性特異區域有重組，這段DNA被稱為非重組區域，之後改名叫男性特異區域了。這個自我重組能力是進化過程中Y用來自救的重要機制。大規模的基因轉換在每一代男孩出現，是新發現，而且猜想常染色體和X染色體上說不定也有些區域有基因轉換，給其它染色體也可能增加「活力」 。