蛋白质折叠

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蛋白质折叠是全国科学技术名词审定委员会公布的科技类名词。

在汉字的历史上，人们通常把秦代之前留传下来的篆体文字和象形文字称为“古文字”，而将隶书和之后出现的字体称为“今文字”。因此，“隶变”就成为汉字由古体（古文字）演变为今体（今文字）的分界线。

目录

名词解释

蛋白质折叠（Protein folding）是蛋白质获得其功能性结构和构象的过程。通过这一物理过程，蛋白质从无规则卷曲折叠成特定的功能性三维结构。在从mRNA序列翻译成线性的肽链时，蛋白质都是以去折叠多肽或无规则卷曲的形式存在。

前言

结构决定功能，仅仅知道基因组序列并不能使我们充分了解蛋白质的功能，更无法知道它是如何工作的。蛋白质可凭借相互作用在细胞环境（特定的酸碱度、温度等）下自己组装自己，这种自我组装的过程被称为蛋白质折叠。

蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。研究蛋白质折叠，尤其是折叠早期过程，即新生肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题，在这一领域中，近年来的新发现对新生肽段能够自发进行折叠的传统概念做了根本的修正。这其中，X射线晶体衍射和各种波谱技术以及电子显微镜技术等发挥了极其重要的作用。第十三届国际生物物理大会上，Nobel奖获得者Ernst在报告中强调指出，NMR用于研究蛋白质的一个主要优点在于它能极为详细的研究蛋白质分子的动力学，即动态的结构或结构的运动与蛋白质分子功能的关系。目前的NMR技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。蛋白质大分子的结构分析也不仅仅只是解出某个具体的结构，而是更加关注结构的涨落和运动。例如，运输小分子的酶和蛋白质通常存在着两种构象，结合配体的和未结合配体的。一种构象内的结构涨落是构象转变所必需的前奏，因此需要把光谱学，波谱学和X 射线结构分析结合起来研究结构涨落的平衡，构象改变和改变过程中形成的多种中间态，又如，为了了解蛋白质是如何折叠的，就必须知道折叠时几个基本过程的时间尺度和机制，包括二级结构（螺旋和折叠）的形成，卷曲，长程相互作用以及未折叠肽段的全面崩溃。多种技术用于研究次过程，如快速核磁共振，快速光谱技术（荧光，远紫外和近紫外圆二色）。

研究概况

在生物体内，生物信息的流动可以分为两个部分：第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中，这是一维信息之间的传递，三联子密码介导了这一传递过程；第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象，同时获得生物活性，从而将生命信息表达出来；而蛋白质作为生命信息的表达载体，它折叠所形成的特定空间结构是其具有生物学功能的基础，也就是说，这个一维信息向三维信息的转化过程是表现生命活力所必需的。

自从20世纪60年代，Anfinsen基于还原变性的牛胰RNase在不需其他任何物质帮助下，仅通过去除变性剂和还原剂就使其恢复天然结构的实验结果，提出了“多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学上稳定的天然构象所必需的全部信息”的“自组装学说”以来，随着对蛋白质折叠研究的广泛开展，人们对蛋白质折叠理论有了进一步的补充和扩展。Anfinsen的“自组装热力学假说”得到了许多体外实验的证明，的确有许多蛋白在体外可进行可逆的变性和复性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的环境因素，体内蛋白质的折叠远非如此。

体内蛋白质的折叠往往需要有其他辅助因子的参与，并伴随有ATP的水解。因此，Ellis 于1987年提出了蛋白质折叠的“辅助性组装学说”。这表明蛋白质的折叠不仅仅是一个热力学的过程，显然也受到动力学的控制。有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同的折叠结构，而另外一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构上却相似的现象，提出了mRNA二级结构可能作为一种遗传密码从而影响蛋白质结构的假说。但目前为止，该假说尚没有任何实验证据，只有一些纯数学论证[3]。那么，蛋白质的氨基酸序列究竟是如何确定其空间构象的呢？围绕这一问题科研人员已进行了大量出色的工作，但迄今为止我们对蛋白质的折叠机制的认识仍是不完整的，甚至有些方面还存在着错误的观点。

在这方面作出重要贡献的典型研究实例是美国C.B.安芬森小组关于牛胰核糖核酸酶的变性和复性的研究。牛胰核糖核酸酶含有124个氨基酸残基，由8个巯基配对组成4对二硫键。可以计算出酶分子中8个巯基组成4对二硫键的可能方式有105种，这就提供了一个定量估算复性重组的指标。在温和的碱性条件下，8摩尔的浓脲和大量巯基乙醇能使四对二硫键完全还原，整个分子变为无规则卷曲状，酶分子变性。透析去除脲，在氧的存在下，二硫键重新形成，酶分子完全复性，二硫键中成对的巯基都与天然一样，复性分子可以结晶且具有与天然酶晶体相同的X射线衍射花样，从而证实，酶分子在复性过程中，不仅能自发地重新折叠，而且只选择了105种二硫键可能配对方式中的一种。