神經營養因子

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神經營養因子 （ neurotrophin, NT ）是一類由神經所支配的組織（如肌肉）和星形膠質細胞產生的且為神經元生長與存活所必需的蛋白質分子。神經營養因子通常在神經末梢以受體介導式入胞的方式進入神經末梢，再經逆向軸漿運輸抵達胞體，促進胞體合成有關的蛋白質，從而發揮其支持神經元生長、發育和功能完整性的作用。近年來，也發現有些 NT 由神經元產生，經順向軸漿運輸到達神經末梢，對突觸後神經元的形態和功能完整性起支持作用。

目錄

介紹

人類發現的第一個神經營養因子——神經生長因子（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由意大利神經科學家 Rita Levi-Montalcini 和美國生物化學家 Stanley Cohen 於 1956 年分離成功； Cohen 還意外發現了另一種能促進表皮細胞生長、增殖和分化的生長因子，因而將該因子命名為表皮生長因子（ Epidermal Growth Factor, EGF ）。為此， Levi-Montalcini 和 Cohen 於 1986 年共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

神經生長因子的發現過程可追溯到 20 世紀 20~30 年代。美國神經科學家 Samuel Randall Detwiler 和美國胚胎學家 Viktor Hamburger 那時就已發現神經元所支配的靶細胞在神經元存活中具有重要作用。他們觀察到，兩棲動物胚胎背根神經節中的感覺神經元數量可因移植外加的肢芽（ limb bud, 指胚體外側壁在將來發生四肢的區域向外膨出而形成的隆起）到靶細胞中而增加。相反，神經元數量可因去除正常的靶細胞而明顯減少。他們認為，由靶細胞引起的神經元數量改變是靶細胞影響成神經細胞增生與分化的反映。但在 40 年代，這種解釋受到意大利年輕的神經科學工作者 Rita Levi-Montalcini 的質疑，因為在她的實驗中，她驚奇地發現在胚胎的發育過程中神經元死亡是完全正常的事。

分類和作用

NGF 的發現是研究生長因子和激發尋找其他神經營養因子的里程碑。現已知道， NGF 僅僅是一系列具有促進神經元存活的分泌因子之一。研究最多的一類營養因子是神經營養因子（neurotrophins）。四種主要的神經營養因子已從哺乳動物中分離出來，它們是： NGF 、腦源神經營養因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF），神經營養因子3(NT-3)和神經營養因子4/5（NT-4/5）。此外，可能還有神經營養因子6（NT-6）。

NGF 廣泛存在於人和多種動物體內。若將 NGF 的抗血清注入新生動物，可使幾乎所有的交感神經節受損；而將抗血清注入母鼠則可導致胎鼠感覺神經系統缺失。可見 NGF 對交感神經元和感覺神經元的生長和存活是必需的。實驗還表明， NGF 能提高基底前腦和紋狀體膽鹼能神經元的 cAMP 水平，增高膽鹼乙酰移位酶的活性，並對這些神經元的生長和存活起重要作用。各種 NT 在保護神經元和阻止細胞凋亡中有不同的作用，但也有一些交叉和重疊。剔除 NT-3 基因可引起皮膚觸 - 壓覺感受器明顯缺失； DBNF 缺乏的小鼠，其周圍感覺神經元數量減少，前庭神經節嚴重變性。

受體

已發現神經末梢上有高親和力和低親和力兩類 NT 受體，高親和力受體是一類為 140 kD 的結合酪氨酸激酶的受體，包括 trk A 、 trk B 和 trk C 受體三種。 Trk A 受體對 NGF 的親和力較高； trk B 受體對 BDNF 和 NT-4/5 的親和力較高；而 Trk C 受體則主要與 NT-3 結合。各種受體均以二聚體的形式存在，受體激動後可促發胞漿內酪氨酸蛋白激酶的磷酸化。低親和力受體是一種 75 kD 的膜蛋白，稱為 p75 NTR 。這種受體的數量遠比高親和力受體多，約為後者的 7 倍。 P75 NTR 與 Trk A單體形成的二雜合體能增強與 NGF 特異結合的親和力。但由兩個 p75 NTR 聚合而成的同源二聚體與 NT 結合時，則可引起相反的效應，甚至導致細胞凋亡。

其他影響作用

影響神經元生長的其他營養因子

隨着無血清培養神經元等技術的應用，在許多組織液和細胞外基質中陸續發現一些新的特異蛋白質分子，也能促進神經元的增殖、分化和存活。例如，施萬細胞和星形膠質細胞產生的睫狀神經營養因子（ ciliary neurotrophic factor, CNTF ）能促進受損傷的和胚胎的脊髓神經元存活，並在治療人類運動神經元變性疾病中有重要價值。又如，膠質細胞源神經營養因子 （ glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ）在離體實驗中能支持中腦多巴胺能神經元的生存，在各種帕金森病動物模型上可提高多巴胺能神經元的存活率和神經末梢的密度而改善其症狀。此外，促進神經元生長的還有白血病抑制因子（ leukemia inhibitory factor, LIF ）、胰島素樣生長因子Ⅰ （ insulin like-growth factor- Ⅰ , IGF- Ⅰ ）、轉化生長因子（ transforming growth factor, TGF ）、 表皮生長因子 （ epidermal growth factor, EGF ）、成纖維細胞生長因子（ fibroblast growth factor, FGF ）和血小板源生長因子（ platelet-derived growth factor, PDGF ）等。

神經營養因子與受體的相互作用

2008年7月2日，《自然》（Nature）雜誌在線發表了中國科學院生物物理所江濤課題組題為「Crystal structure of the neurotrophin-3 and p75NTR symmetrical complex」 的研究論文。該論文報道了神經營養因子3與其受體p75NTR胞外區複合物的晶體結構，研究結果揭示了神經營養因子與其受體p75NTR相互作用的方式與結構基礎。

神經營養因子是一類對神經元的發育、存活和凋亡起重要作用的蛋白質，其成員包括神經生長因子（NGF），腦源性生長因子(BDNF)，神經營養因子3(NT-3)，神經營養因子4(NT-4)等，這些蛋白質是治療神經損傷等疾病的潛在藥物標靶。過去的研究表明，神經營養因子有兩種不同的膜蛋白受體，分別為p75NTR 受體和酪氨酸激酶受體Trk。神經營養因子通過與這兩種受體的胞外區相互作用，將有關神經細胞存活和凋亡的信號傳遞到細胞內部，從而調控細胞的發育與凋亡。p75NTR可以與所有的神經營養因子相結合，但是p75NTR與神經營養因子的結合方式一直存在爭議。此外，p75NTR與Trk之間既存在協同作用，又存在拮抗作用， 但是詳細的協同調控機制仍有待進一步研究來闡明。

學術文獻

1、神經營養因子是指機體產生的能夠促進神經細胞存活、生長、分化的一類蛋白質因子.過去一直認為神經生長因子主要在發育過程中調節神經元存活,而對成年神經元不產生作用。

2、一般將神經營養物質和上述對神經細胞存活具有調節作用的生長因子統稱為神經營養因子.2　神經營養因子概述21　神經營養物質的結構及其受體神經營養物質如NGF、BDNF、NT3、NT45及NT6等。

3、營養因子這些因子又稱為神經營養因子.它們是內生性肽類物質,可以通過阻止apoptosis(細胞死亡)受體P75與TGF-RI的影響而促進神經元的生長與存活。

4、在某種意義上S100蛋白可以稱為一種神經營養因子,其在損傷後的神經膠質細胞中的增多,是神經組織修復在分子水平的表現兔腦出血灶周圍腦組織GFAP及S-100的表達。

5、這類物質被稱為神經營養因子。包括神經生長因子(nevergrowthfactorNGF)腦源性神經營養因子(brainderivedneurotrophicfactorBDNF)神經營養因子-3(neurotrophin-3NT-3)神經營養因子-45(NT-45)等。