幼年类风湿性关节炎
概述
术语简介
风湿"一词来自古希腊语"rheuma"，是流动的意思，意指特殊的粘液由脑流向内脏、关节等而发生病变，因此，当时风湿病是一种古典的病理概念。至16一17世纪，Baillou将风湿病概念转移至临床疾病和综合征，将风湿病限定为运动系统疾病。至18世纪，Bouillaua明确了心脏病变是风湿病的伴随现象，并开始重视了风湿病的病因学研究。至19世纪，一方面将其他慢性关节疾病从风湿病中分开，另-方面根据病理解剖的研究，将慢性关节疾病分为炎性和变性两类。随着细胞学的兴起，对风湿病的病因进-步研究。[2]
学术研究
又有人提出了风湿的变态反应学说，以后又出现了病灶感染学说认为菌体或毒素侵入血流，引起远端或周围风湿病变等。自提出变态反应学说以后，将结缔组织中发生类纤素变性的各种疾病，也包括在风湿病范畴内。随着胶原病概念逐渐演变为结缔组织病概念的同时，风湿病的范畴大部分相当于广义的结缔组织病范畴。近30年来，在国际上传统或习用的风湿类疾病范畴内容不断增加，研究也逐渐深入到结缔组织和代谢方面。不难看出，风湿类疾病实际上是一组疾病，其病因既包括人们传统慨念所指的受风、受冷、潮湿等环境因素，也包括感染性因素免疫学因素、代谢性因素、内分泌性因素、退变性因素等，其病变范围可以是以关节痛等局部症状为其临床表现之一的全身性疾病。到目前为止，巳知具有不同名称的风湿类疾病已达100多种。
年龄较小的患儿常先有持续不规则发热，其全身症状较关节症状更为明显。年长儿较多限于关节症状。本病病因不明。本病临床表现各型极为不同，婴幼儿全身症状主要表现为弛张热及皮疹等，较大儿童可出现多发性关节炎或仅少数关节受累。本病分为三型(全身型，多关节炎型和少关节炎型)。全身型，起病急，发热呈弛张热，皮疹随体温的升降而时隐时现，多伴有肝、脾、淋巴结肿大，轻度肝功能异常，患者出现胸膜炎及心包炎,心肌可受累,发病时或数月后出现多发性关节炎。多关节炎型为慢性对称性多发性关节炎，受累关节≥5个，从大关节开始逐渐类及小关节，出现梭状指，全身症状轻。少关节炎型受累关节≤4个，分为二型，Ⅰ型多见于女孩，4岁以前发病，常合并慢性虹膜睫状体炎，抗核抗体阳性;Ⅱ型男孩发病多，好发年龄8岁以后，下肢大关节受累，发生急性虹膜睫状体炎。本病主要采用综合治疗，主要包括:阿司匹林、萘普生等非甾体类抗炎药，及激素、免疫抑制剂等。[3]
疾病描述
经典风湿性疾病
风湿性疾病是一组病因不明的自身免疫性疾病，因主要累及不同脏器的结缔组织和胶原则纤维，故曾称为结缔组织病和胶原性疾病虽然其病因不明，但一般认为几乎所有风湿性疾病的发病机理均有其共同规律，即感染原刺激具有遗传学背景(多基因遗传)的个体，发生异常的自身免疫反应。
非经典风湿性疾病
除经典的风湿性疾病:如风湿热、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、类风湿性关节炎等外许多以往病因不明的血管和川崎病等，另一些病因不明的疾病，现也确认其发病机制为自身免疫性反应所致，如肾小球肾炎、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、克罗病和原病性血小板减少性紫癫等，未归入自身免疫性疾病中仍分类于各系统性疾病里。另外应与风湿热、系统性红斑狼疮等胶原性疾病鉴别。与风湿热相比，本病关节病变大都两侧对称，也比较固定，游走性不如风湿性关节炎，皮下小结的发生率较少，并且很少发生心脏瓣膜病变。风湿热发病率近来已明显下降，但仍是儿童时期最常见的风湿性疾病之一。川崎病、过敏性紫癫和幼年类风湿性关节炎是常见的儿童时期风湿性疾病。
临床特点
风湿性疾病的临床特点有别于成人。一些儿童风湿性疾病的全身症状较成人明显，如全身性起病型幼年类风湿性关节炎。儿童系统性红斑狼疮病程较急，预后较成人差。与多数成人风湿性疾病的慢性过程不同，川崎病和过敏性紫癜很少复发。
类风湿性关节炎(JRA)是儿童时期(小于6岁)以慢性关节滑膜炎为特征的、慢性全身性自身免疫性疾病。该病命名繁多，2001年国际风湿病联盟儿科委员会将该病统一称为幼年特发性关节炎(JIA)已在许多国家使用。其临床表现不同于成人类风湿性关节炎，全身症状更为明显。JRA国外发病率约为113/10万，占全部类风湿性关节炎的5%。[4]
症状体征
发病年龄
可发生于任何年龄，集中于2-3岁和9-12岁，形成两个发病高峰。按起病形式、临床经过和预后不同，可分为3型。
全身型
可发生于任何年龄、以幼年者为多，无性别差异。约占JRA的20%。驰张型高热是此型的特征，体温每日波动在36℃-40℃之间，病儿发烧时呈重病容，热退后玩耍如常。发热持续数周至数月。约95%的病儿出现皮疹，呈淡红色斑点或环形红斑。见于身体任何部位，可有瘙痒。皮疹于高热时出现，热退步后面消失，不留痕迹。局部取暖或外伤心也许可诱发皮疹。急性期常因全身症状而忽视了关节痛或一过性关节炎的临床表现，得到病程数月或数年后关节症状才能为主诉。约25%的病儿最终发展为慢性多关节炎。约85%为有肝、脾及淋巴结肿大所致。偶有中枢神经系统症状，表现为惊厥，行为异常和脑电图异常。长期疾病反复发作可致发育延迟。全身型JRA复发的间隔时间难以预测，多在青春期后不再复发。
多关节炎型
5个或5个以上关节受累，女性多见，先累及大关节如踝、膝、腕和肘常为对称性。表现为关节肿，痛、而不发红。早晨起床不是关节僵硬(晨僵)是为特点。随病情进展逐渐累及小关节:波及支趾关节时，呈现典型梭型肿胀，累及颞颌关节表现为张口困难，幼儿可诉耳痛，病程长者，可影响局部发育出现小颌畸形，累及喉杓(环状软骨-杓状软骨)和致声哑、咽喉鸣和饮食困难，累及颈椎可致颈部疼痛和活动受限制，髋关节受累者可致故骨坏死，可发生永久性跛行。疾病晚期受累关节最终发生强直变形，关节附近及热萎缩，运动功能遭受损坏。本型可有全身症状，但不及全身型严重，如低热、全身不适，生长迟缓、轻度贫血。体格检查可发现轻度肝脾和淋巴结肿大。
根据血清类风湿因子是否阳性，可分为两个亚型:
- 类风湿因子阳性 占JRA的5%-10%，起病于年长儿，类风湿结节常见(表现类似于风湿性皮下小结)。关节症状较重为其特点。半数以上出现关节强直变形。约75%的病例抗核抗体阳性。
- 类风湿因子阴性 占JRA的25%-30%，起病于任何年龄，类风湿结节少见。关节症状较轻，仅约10%-15%发生关节强直变形。约15%的病例抗核抗体阳性。
少关节炎型
受累关≦4个者，称为少关节炎型。踝、膝等下肢大关节为好发部位，常呈不对成们不。若病程已逾6个月，少关节炎型不可能再转为多关节炎型。按临床表现和预后，可分为2个亚型。
- 少关节Ⅰ型 约占JRA的25%-30%，以幼年女孩多见，有关反复慢性关节炎，但不严重，较少致残。一般不发生骶髂关节炎。约半数发生单侧或双侧慢性虹膜睫状体炎，早期只有用裂隙灯检查才能诊断。后期可因虹膜后位粘连，继发性白内障和青光眼而致永久性视力障碍甚至失明。此型全身症状轻微。
- 少关节炎Ⅱ型 占JRA的15%，男孩居多年龄常大于8岁，累及膝、踝等下肢大关节。早期不影响骶髂关节，但部分病例于后期可致骶髂关节炎和肌腱附着处病变。部分病人发生自限性虹膜睫状体炎，少有永久性视力损害。少有全身症状。
以往认为JRA少关节炎Ⅱ型包括强直性脊柱炎，但目前已经讲话其列为独立的疾病。强直性脊柱炎的特点为:几乎100%的病例HLA-B27抗原阳性及有阳性家族史。
病因
感染因素
病因尚不清楚，可能与多种因素如感染、免疫及遗传有关。
一、感染因素曾有报道指出细菌如链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌、沙门菌属等，病毒如细小病毒B19、风疹、EB病毒等，支原体和衣原体感染与本病有关，但都不能证实是诱导本病的直接原因。
免疫因素
二、免疫因素以下证据支持本病为自身免疫性疾病:
- 病人血清中存在类风湿因子，它是一种巨球蛋白，即沉淀系数为19S的IgM，能与变性的IgG相互反应，形成免疫复合物，沉积于关节滑膜或血管壁，通过补体系统的激活，和粒细胞、大单核细胞溶酶体的释放，引起炎体组织损伤。
- 患者血清及关节滑膜中补体水平下降，血清IgA，IgM，IgG增高。部份病人抗核抗体滴度升高。
- 外周血CD4+T细胞克隆扩增。
- 炎症性细胞因子明显增高，尤以TH1类细胞因子为著。
遗传因素
三、遗传因素关于遗传学背景研究最多的是人类白细胞抗原(HLA)，具有HLA-DR4(特别是DR1*0401)、DR8(特别是DRB1*0801)、DR5(特别是DR1*1104)位点者是JRA的易发病人群。其他与JRA发病有关的HLA位点为HLA-DR6、HLA-A2等。
综上所述，JRA的发病机制可能为细菌、病毒的特殊成分，如超抗原-热休克蛋白作用于具有遗传学背景的人群，通过具有可变区β链结构的T细胞受体(TCR)，直接激活T细胞，使其活化、增殖和分泌大量炎症性细胞因子，引起免疫损伤。
病理
发病机制
发病机制可能为:细菌，病毒的特殊成分，出超抗原-热休克蛋白作用于具有遗传学背景的人群，通过具有可变区β链(Vβ)结构的T细胞受体(TCR)，直接激活T细胞，使其活化，增殖和分泌大量炎症性细胞因子，引起免疫损伤。
病理
病理:早期关节病变呈非特异性水肿、充血、纤维蛋白渗出淋巴细胞和浆细胞浸润。反复发作后滑膜组织增厚呈绒毛状向关节腔突起，并沿软骨延伸，形成血管翳。血管翳中大量淋巴细胞和其他单个细胞聚集，形成非特异性滤泡，侵蚀关节软骨。关节面由纤维性和骨性结缔组织所代替，发生粘连融合，导致关节僵直和变形。受累关节周围可以发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松和骨膜炎。
胸膜、心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎。皮疹部位毛细血管有炎症细胞浸润，眼部病变可见虹膜睫状体肉芽肿样浸润。类风湿结节的病理所见为均匀无结构的纤维素样坏死，外周有类上皮细胞围绕。
检查
概述
实验室检查的任何项目都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病程度和除外其他疾病。
炎症反应的证据
血沉明显加快，但少关节型病人常血沉结果多数正常。在多关节型和全身型病人中急性期反应物(C反应蛋白、IL-1和IL-6等)增高，有助于随访时了解病程。
自身抗体
- 类风湿因子(RF)；RF阳性提示严重关节病变及有类风湿结节。RF阴型中约75%病儿能检出隐匿型RF，对JRA病人的诊断有一定帮助。
- 抗核抗体(ANA)。
其他检查
治疗方案
一般治疗
鼓励患儿参加适当的运动，采用医疗体育、理疗等措施减轻关节强直核软组织挛缩。
抗JRA药物
- ①水杨酸制剂，②非甾体抗炎药。
- 甲氨蝶呤:为抗叶酸制剂。
- 羟基氯醛。
- 糖皮质激素：虽可减轻JRA关节炎症状，但并不能阻止关节破坏，长期适用副作用太大，而一旦停药将会严重复发。因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物。指针为:
- 非甾体扩炎药物或其他治疗无效的全身发病型，
- 虹膜。睫状体炎局部治疗失败者。采用泼尼松每日1-2mg/kg，危重病例可用甲基泼尼松龙冲击(每天5mg/kg，连用3天，以后每天2.5mg/kg连用3天)后改为泼尼松每天1mg/kg口服。
- 免疫抑制剂;环磷酰胺、环胞霉素A和硫唑嘌呤治疗JRA的有效性与安全性尚需慎重评价。
- 柳氮磺胺吡啶；初用剂量为每天10mg/kg开始，每周每天增加10mg/kg，最大量为每天30-50mg/kg为，约4周见效。毒副作用较大，如轻度胃肠道反应，白细胞减少、皮疹等。可持续使用3个月或更长时间。
- 金制剂;硫代苹果酸金钠每周1mg/kg，可以从0.25mg开始逐渐增加剂量。近1/3患儿可能有严重副反应。如白细胞、粒细胞减少、血尿、蛋白尿、炎功能损害等，此时必须停药。
- 青霉胺:每日10mg/kg最大剂量每日<750mg，可从小剂量(每日50mg)开始，观察疗效，逐渐增加剂量。
- 其他药物:大剂量IVIG治疗难治性全身发病型JRA的疗效尚未能得到确认。抗TNFα单克隆抗体(每次10mg/kg，一周一次或二次)有明显的退烧及缓解作用。该药虽能明显缓解全身症状，但对关节炎症改善不明显。
降价治疗和金字塔治疗方案
- "金字塔"方案:即以NSAID为一线药物，以青霉胺、磺胺柳氮吡啶、抗疟药，金制剂等慢作用药物(SARD)为二线药物，糖皮质激素，甲氨喋呤、免疫抑制剂和正在进行临床验证的药物为三线药物。治疗从一线开始，反应不佳再逐渐使用二、三线药，构成一个选药"金字塔"。
- "降价方案":对于顽固性、危及生命者、严重关节并发症及糖皮质激素撤减困难者可尽早采用络合治疗(NSAID+MTX，或NSAID+MTX+糖皮质激素，或糖皮质激素+MTX)以求尽快控制病情。此后再逐渐减少药物品种和剂量，撤药次序首撤激素和NSAID，而慢性作用药物，包括柳氮磺胺吡啶、羟基喹啉、青霉胺、金制剂和MTX可用于长期维持治疗。
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