原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，是一种原因不明、病程缓慢，较为罕见的胆道病变。其特点是肝内、外胆道的广泛纤维化，其管壁明显增厚而管腔则显著狭窄，临床表现除阻塞性黄疸以外，如果患者未能得到及时的诊治，最终可导致胆汁性肝硬化和门静脉高压症，并因肝功能衰竭和上消化道出血而死亡，发病年龄多数为30～50岁，男性多于女性。目前认为细菌和病毒感染，免疫功能异常以及某些先天性遗传因素是本症可能的发病因素。
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基本信息
英文名称：Primary Sclerosing Cholangitis PSC
主要病因：尚不清楚
主要症状：右上腹不适，乏力，皮肤骚痒，等
发病部位：肝脏，胆管
西医学名;原发性硬化性胆管炎
所属科室:内科 - 消化内科
病因
病因迄今未明，研究发现本病患者既无胆系结石、外伤、手术史，也无胆道肿瘤存在，而与自身免疫、遗传、门静脉与胆道的慢性非特异性感染等因素有关。
1.免疫因素 PSC患者同时有许多细胞免疫和体液免疫异常。细胞免疫异常可表现为：体外试验时发现PSC患者胆汁中有某种蛋白能抑制白细胞的迁移，这种蛋白可能与胆管上皮细胞膜有关。
2.遗传因素 有报道PSC患者的家族成员可多人患PSC或其他自身免疫学疾病，另外发现PSC患者血清中HLA B8阳性和HLA DR3有较高的效价，明显高于对照组。此外，发现PSC与HLA DR2和HLA DR4也有强的相关性。以上均支持PSC与遗传因素有关。
3.细菌与毒素作用 非特异性的细菌感染与PSC有关。因本病常合并溃疡性结肠炎，这种肠病患者结肠黏膜的防御功能被破坏，肠壁通透性增强，加之肠道菌群失调，肠道细菌容易进入门静脉，引起门静脉菌血症。细菌还可沿胆道逆行，胆管系统受到慢性细菌的刺激，存在着某种遗传和免疫异常的机体就会产生胆管纤维增生而发病。
4.病毒感染 PSC患者体温和白细胞均不增高或偶有增高，主要为淋巴细胞增高，在胆管慢性炎症反应中，炎性浸润由淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞组成而无中性白细胞浸润，推测可能为病毒感染引起的损害。还有一些现象如后天性免疫功能不全(AIDS)患者中有巨细胞病毒感染者，其胆管造影与PSC相似；部分PSC者IgM升高，可能与呼吸道肠道病毒(reovirus)感染有关，IgM升高可能为分子复制引起。
5.胆汁酸代谢异常 有学者提出胆汁酸经肠内细菌作用代谢后，产生毒性的胆汁酸，再通过肝肠循环而损伤胆管，引起PSC的学说。
综上所述，从目前的研究来看，无一因素能圆满解释PSC的发病，可能为综合因素共同作用的结果。
==临床表现==
缓慢起病，早期可无任何症状体征，为无症状期，仅以胆系酶学如AKP、γ-GT等升高为惟一异常发现。此期可持续几年至十几年。患者可伴发溃疡性结肠炎、克罗恩病、腹膜后纤维炎性硬化症、干燥性角膜炎、Reidel甲状腺炎等。此类患者一旦出现原因不明的AKP、γ-GT升高，应考虑存在PSC。
症状常以逐渐出现的瘙痒起病，起初不伴有黄疸，黄疸发生多在6个月～2年之后，表现为慢性间歇性或进行性阻塞性黄疸。可伴右上腹阵发性疼痛、纳差、恶心呕吐等。全身表现以乏力、嗜睡、体重下降、间歇性发热较常见。体征除黄疸外，可见皮肤搔抓伤痕，在疾病后期有些患者的眼睑和伸肌面可见有黄斑瘤或黄瘤。出现色素沉着者不多，见于暴露于日光的部位，肝大最为常见，质硬、压痛不明显。常有脾大，剑突下及右上腹可有压痛，一般无腹膜刺激征，可触及肿大的胆囊，Murphy征常阴性。常见症状和体征出现率见表1。
晚期病例常伴有肝硬化门静脉高压的表现；合并有胆系感染时，患者可出现寒战高热、胆绞痛及右上腹局限性腹膜炎体征。10%～20%的PSC并发胆管癌，以肝外胆管癌多见，多中心者也有，不易与PSC自身的胆管狭窄鉴别，因而早期诊断者少。特别是浸润性的肝门部胆管癌鉴别困难。急剧的黄疸加深、体重减轻、生化检查指标恶化、肝内胆管显著扩张或较前扩张加重为并发胆管癌的征象。CEA和CAl9-9升高可视为并发癌的标志，在行ERCP时细胞刷检有助于确诊。
诊断
1.原发性胆汁性肝硬化 PSC与PBC鉴别有时很困难，两者的鉴别要点如表2。
2.胆管癌 发病通常在40～50岁，除进行性加重的黄疸外，常有明显的体重减轻和消瘦。值得注意的是，PSC患者可并发胆管癌，对可疑患者应严密随访。手术探查、组织学检查绝大部分可以确诊。
3.继发性硬化性胆管炎 患者多有胆道疾病反复发作史或胆道的手术史，胆管的炎症多数呈环状，病变范围短，黏膜上皮受损明显，可有糜烂、溃疡和肉芽肿形成，常伴有胆石。PSC的狭窄段较长，且病变主要在黏膜下层呈纤维化改变。
4.慢性活动性肝炎 临床表现与PSC相似，鉴别要点包括病史、肝功能明显异常、抗线粒体抗体阳性、肝活检大片肝细胞呈碎屑样坏死以及影像学检查肝内外胆管基本正常。
鉴别诊断
PSC需与慢性活动性肝炎，继发性硬化性胆管炎，原发性胆管癌，原发性胆汁性肝硬化及自身免疫重叠综合征等相鉴别。
1.慢性活动性肝炎 早先曾有将PSC诊断为慢性活动性肝炎的报道，主要原因是在这些患者的组织学检查中发现碎片状坏死，这一现象现被认为是PSC的一个特征，依靠胆道造影可以解决两者鉴别诊断的困难，此外，慢性活动性肝炎患者多有急性肝炎病程，常有肝炎接触史，或输血，注射污染等，发病年龄较轻，一般在发病2～3周后黄疸逐渐消退，血清ALT明显升高而GGT与ALP不增高或仅轻度增高等特点，可资鉴别。
2.继发性硬化性胆管炎 该病多有胆管疾病反复发作史或胆管手术史，胆管的炎性狭窄多为环状，狭窄部位短，胆管黏膜上皮损伤明显，可有糜烂，溃疡和肉芽肿形成，常伴有结石，而PSC的胆管狭窄部较长，且病变主要在黏膜下层，呈纤维化改变，胆管黏膜完好无损，是两者主要区别点。
3.原发性胆管炎 少数PSC病例发病前仅为肝内的或肝外的胆管，当仅有肝内胆管病变时，则应注意与原发性胆管炎相鉴别，原发性胆管炎是一种多发于年轻女性的疾病，组织学上表现为非化脓性胆管炎，血清中含有高滴度的抗体，在肝外胆管不发生病变，而PSC大多发生于男性，许多患者伴有溃疡性结肠炎，无血清标记出现或抗体滴度较低可资鉴别。
4.原发性胆管癌 该病发病年龄通常在40～50岁，常有体重减轻或消瘦，手术探查及组织学检查可以确诊，对于节段性或弥漫性胆管狭窄的PSC病例，由于胆道的广泛狭窄及胆管树的广泛纤维化，将其与胆管癌区别开来较为困难，尤其是当肝内胆管未被侵及时，肝内胆管广泛性扩张更常见于胆管癌而不常见于PSC，但有肝外胆管狭窄者，一定要考虑胆管癌的可能，必要时可行细胞学或活检以排除胆管癌，值得注意的是因PSC具有恶变倾向性，无论在初诊或随访时，都应考虑到恶变的可能性，黄疸突然加重，胆道造影显示胆道或胆道节段性明显扩张，出现息肉样包块，且直径≥1.0cm，进行性狭窄或扩张等，则应考虑已发生胆管癌，此时采用血清肿瘤标记物(CEA，C19-9)和胆道细胞学检查，磁共振胆道造影和ECT等方法，对确定诊断可取令人振奋的结果。
5.原发性胆汁性肝硬化 该病发病年龄以20～40岁多见，病程徐缓，黄疸有波动，伴肝脾大，血清抗线粒体抗体阳性，免疫球蛋白明显增高，诊断，鉴别诊断上较少困难。
6.自身免疫重叠综合征(AIH/PSC) 该综合征具有自身免疫性肝炎(AIH)和PSC症状，同时符合二者的诊断标准，即高球蛋白血症，抗核或抗平滑肌抗体阳性，肝活检证明有胆道改变，并具有肝门区域坏死-炎症活动的自身免疫性肝炎患者，应考虑并发PSC(AIH/PSC重叠综合征)的可能，这时需行胆道造影以确诊或排除自身免疫重叠综合征。
应当注意，在患有溃疡性结肠炎并有持续肝功不良的患者中，确有自身免疫性活动性肝炎存在，但不如PSC常见。
治疗
1.一般治疗 患者应注意休息及进食富含蛋白、维生素、高热量、低脂肪饮食。尽量避免应用损伤肝脏的药物，注意保护肝功能。
2.药物治疗
(1)免疫调节治疗：
①糖皮质激素：有利胆、抑制胆管周围炎症的作用，并可抑制纤维化过程，保护肝细胞，减轻炎性坏死，延缓胆管纤维化及肝硬化的进展。常用泼尼松(prednisolone)20～30mg/d，连服15～30天，能使症状改善，血清胆红素及AKP下降。如症状及生化指针改善，可按此剂量再服30天，然后逐渐减量并隔天服药，具体疗程因人而异。但激素的使用不能从根本上改善胆管的病理变化，能否改变病程尚不清楚；由于激素的潜在副作用，一般不主张长期大量应用。
②甲氨蝶呤(氨甲喋呤)：近年文献报道较多且大多疗效肯定。有报道6例有症状患者服药5个月内症状消失，ALT、AST、胆红素等生化指标降低，并有肝组织学的改善。通常剂量每周15mg(每隔12h口服5mg，连续3次)，用药至少1年以上。
③D-青霉胺(D-penicillamine)：青霉胺是一种含巯基的氨基酸，能与铜离子结合，驱铜效果明显。多数PSC患者有铜代谢异常。LaRusso等将70例患者分为两组，分别用青霉胺及安慰剂治疗，疗程3年，治疗过程中尽管尿铜排泄量大量增加，肝中铜含量亦下降，但患者生存率及疾病进程并无明显改变，且青霉胺有明显的副作用如白细胞下降、过敏、脱发、腹泻以及蛋白尿等。因此，现多数学者认为青霉胺对本病治疗无实际临床意义。
④秋水仙碱(colchicine)：近年的文献多认为疗效不肯定。对皮质激素治疗失败的患者可试用秋水仙碱治疗，每天1mg口服，或与皮质激素联合应用，有部分患者获得症状缓解或减轻的报道。
(2)利胆药：由于PSC实际上是因胆管狭窄引起的胆汁淤积性疾病，可采用利胆治疗。尽管利胆药不能改变胆管的原发损害，但可促进胆汁分泌，降低胆汁黏稠度，增强胆汁引流，降低胆酸及胆红素浓度，并可改善肝功能，减轻患者瘙痒症状及减少胆管炎的发作。
①考来烯胺(消胆胺)：是一种不吸收碱性聚苯乙烯，作为阴离子交换树脂在肠腔结合胆盐，常为治疗瘙痒的第一线药物。副作用有便秘、脂肪吸收不良及口味不佳。早期有报道使用本药治疗PSC取得一定疗效，近年利胆治疗已被熊去氧胆酸取代。
②熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)：熊去氧胆酸(UDCA)有利胆的作用，能增加胆汁分泌，增加胆汁酸依赖性胆汁流，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量。此外，磷脂能增加胆固醇的溶解，从而起到溶石的作用。熊去氧胆酸(UDCA)还有直接的保肝作用及肝脏免疫调节作用。文献报道，该药能明显改善PSC患者瘙痒、纳差、嗜睡等症状；能降低血清胆红素50%，并有降低AKP、γ-GT、ALT及AST的作用。但在改变肝实质病理组织学方面的作用不明显，也没有证据表明UDCA能预防并发症的发生和延长患者的生存期。目前熊去氧胆酸(UDCA)是PSC内科治疗的较好药物，可以常规服用。通常剂量为750mg/d，疗程1年。有连续服用8年以上者。该药副作用少，个别发生腹泻，减少剂量后症状可缓解。
(3)抗生素：PSC只在出现继发性胆管炎时，才考虑应用抗生素治疗，宜选用肝脏毒性小且易于从胆道排泄的药物。
(4)其他：因有胆管梗阻，胆汁引流不畅，引起脂肪吸收障碍，多数患者存在维生素吸收障碍
并发症
PSC特有的并发症为菌血症，胆石症及胆管癌。
1.菌血症[1] 可反复发生，可能继发于慢性胆道感染或血行细菌播散，PSC患者并发菌血症的频率及严重性难以估计，可能导致肝脓肿或其他器官(如心瓣膜)的感染。
2.胆石症[2] 约1/3的PSC患者在疾病过程的某阶段有胆囊切除术史，其中约20%是无症状的胆囊结石，而对PSC患者超声检查结果显示25%有胆囊结石，由于大多数PSC患者为年轻男性，因此这表明PSC中胆石症发生率增加，胆管结石亦可伴发于PSC，但由于胆管炎可能发生于无胆管结石的PSC患者，故诊断较为困难，对于疑似者应行直接胆管造影以证实之，一些复发性胆管炎是因胆管结石引起，通过治疗清除胆管结石可消除发作从而减缓PSC病情进展。
3.胆管癌 PSC的尸解报告显示50%在PSC病理基础上发生胆管癌变，PSC伴胆管癌者通常伴有肝硬化，门脉高压及长病程的溃疡性结肠炎(UC)，通常年龄较大且有胆管造影进展性改变，如胆管囊性扩张，提示胆管癌发生于PSC，若PSC患者胆红素短时间内由85.5μmol/L(5mg/dl)升至171μmol/L(10mg/dl)则应考虑恶变，但需经活检或手术予以确诊，但是最近Mayo中心对60例PSC行肝移植，切除肝内仅一例有肝总管及左右肝管的上皮乳头样发育不良(认为这种病变可能为无浸润的乳头发育不良)，未见胆管发育不良及胆管癌，故PSC的胆管癌发生率可能并不高，一般认为其发病率为10%～15%。
视频
王邦茂_37.原发性硬化性胆管炎的诊断