原發性硬化性膽管炎
原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，是一種原因不明、病程緩慢，較為罕見的膽道病變。其特點是肝內、外膽道的廣泛纖維化，其管壁明顯增厚而管腔則顯著狹窄，臨床表現除阻塞性黃疸以外，如果患者未能得到及時的診治，最終可導致膽汁性肝硬化和門靜脈高壓症，並因肝功能衰竭和上消化道出血而死亡，發病年齡多數為30～50歲，男性多於女性。目前認為細菌和病毒感染，免疫功能異常以及某些先天性遺傳因素是本症可能的發病因素。
目錄
基本信息
英文名稱：Primary Sclerosing Cholangitis PSC
主要病因：尚不清楚
主要症狀：右上腹不適，乏力，皮膚騷癢，等
發病部位：肝臟，膽管
西醫學名;原發性硬化性膽管炎
所屬科室:內科 - 消化內科
病因
病因迄今未明，研究發現本病患者既無膽繫結石、外傷、手術史，也無膽道腫瘤存在，而與自身免疫、遺傳、門靜脈與膽道的慢性非特異性感染等因素有關。
1.免疫因素 PSC患者同時有許多細胞免疫和體液免疫異常。細胞免疫異常可表現為：體外試驗時發現PSC患者膽汁中有某種蛋白能抑制白細胞的遷移，這種蛋白可能與膽管上皮細胞膜有關。
2.遺傳因素 有報道PSC患者的家族成員可多人患PSC或其他自身免疫學疾病，另外發現PSC患者血清中HLA B8陽性和HLA DR3有較高的效價，明顯高於對照組。此外，發現PSC與HLA DR2和HLA DR4也有強的相關性。以上均支持PSC與遺傳因素有關。
3.細菌與毒素作用 非特異性的細菌感染與PSC有關。因本病常合併潰瘍性結腸炎，這種腸病患者結腸黏膜的防禦功能被破壞，腸壁通透性增強，加之腸道菌群失調，腸道細菌容易進入門靜脈，引起門靜脈菌血症。細菌還可沿膽道逆行，膽管系統受到慢性細菌的刺激，存在着某種遺傳和免疫異常的機體就會產生膽管纖維增生而發病。
4.病毒感染 PSC患者體溫和白細胞均不增高或偶有增高，主要為淋巴細胞增高，在膽管慢性炎症反應中，炎性浸潤由淋巴細胞、漿細胞、嗜酸細胞組成而無中性白細胞浸潤，推測可能為病毒感染引起的損害。還有一些現象如後天性免疫功能不全(AIDS)患者中有巨細胞病毒感染者，其膽管造影與PSC相似；部分PSC者IgM升高，可能與呼吸道腸道病毒(reovirus)感染有關，IgM升高可能為分子複製引起。
5.膽汁酸代謝異常 有學者提出膽汁酸經腸內細菌作用代謝後，產生毒性的膽汁酸，再通過肝腸循環而損傷膽管，引起PSC的學說。
綜上所述，從目前的研究來看，無一因素能圓滿解釋PSC的發病，可能為綜合因素共同作用的結果。
==臨床表現==
緩慢起病，早期可無任何症狀體徵，為無症狀期，僅以膽系酶學如AKP、γ-GT等升高為惟一異常發現。此期可持續幾年至十幾年。患者可伴發潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腹膜後纖維炎性硬化症、乾燥性角膜炎、Reidel甲狀腺炎等。此類患者一旦出現原因不明的AKP、γ-GT升高，應考慮存在PSC。
症狀常以逐漸出現的瘙癢起病，起初不伴有黃疸，黃疸發生多在6個月～2年之後，表現為慢性間歇性或進行性阻塞性黃疸。可伴右上腹陣發性疼痛、納差、噁心嘔吐等。全身表現以乏力、嗜睡、體重下降、間歇性發熱較常見。體徵除黃疸外，可見皮膚搔抓傷痕，在疾病後期有些患者的眼瞼和伸肌面可見有黃斑瘤或黃瘤。出現色素沉着者不多，見於暴露於日光的部位，肝大最為常見，質硬、壓痛不明顯。常有脾大，劍突下及右上腹可有壓痛，一般無腹膜刺激征，可觸及腫大的膽囊，Murphy征常陰性。常見症狀和體徵出現率見表1。
晚期病例常伴有肝硬化門靜脈高壓的表現；合併有膽系感染時，患者可出現寒戰高熱、膽絞痛及右上腹局限性腹膜炎體徵。10%～20%的PSC並發膽管癌，以肝外膽管癌多見，多中心者也有，不易與PSC自身的膽管狹窄鑑別，因而早期診斷者少。特別是浸潤性的肝門部膽管癌鑑別困難。急劇的黃疸加深、體重減輕、生化檢查指標惡化、肝內膽管顯著擴張或較前擴張加重為並發膽管癌的徵象。CEA和CAl9-9升高可視為並發癌的標誌，在行ERCP時細胞刷檢有助於確診。
診斷
1.原發性膽汁性肝硬化 PSC與PBC鑑別有時很困難，兩者的鑑別要點如表2。
2.膽管癌 發病通常在40～50歲，除進行性加重的黃疸外，常有明顯的體重減輕和消瘦。值得注意的是，PSC患者可並發膽管癌，對可疑患者應嚴密隨訪。手術探查、組織學檢查絕大部分可以確診。
3.繼發性硬化性膽管炎 患者多有膽道疾病反覆發作史或膽道的手術史，膽管的炎症多數呈環狀，病變範圍短，黏膜上皮受損明顯，可有糜爛、潰瘍和肉芽腫形成，常伴有膽石。PSC的狹窄段較長，且病變主要在黏膜下層呈纖維化改變。
4.慢性活動性肝炎 臨床表現與PSC相似，鑑別要點包括病史、肝功能明顯異常、抗線粒體抗體陽性、肝活檢大片肝細胞呈碎屑樣壞死以及影像學檢查肝內外膽管基本正常。
鑑別診斷
PSC需與慢性活動性肝炎，繼發性硬化性膽管炎，原發性膽管癌，原發性膽汁性肝硬化及自身免疫重疊綜合徵等相鑑別。
1.慢性活動性肝炎 早先曾有將PSC診斷為慢性活動性肝炎的報道，主要原因是在這些患者的組織學檢查中發現碎片狀壞死，這一現象現被認為是PSC的一個特徵，依靠膽道造影可以解決兩者鑑別診斷的困難，此外，慢性活動性肝炎患者多有急性肝炎病程，常有肝炎接觸史，或輸血，注射污染等，發病年齡較輕，一般在發病2～3周後黃疸逐漸消退，血清ALT明顯升高而GGT與ALP不增高或僅輕度增高等特點，可資鑑別。
2.繼發性硬化性膽管炎 該病多有膽管疾病反覆發作史或膽管手術史，膽管的炎性狹窄多為環狀，狹窄部位短，膽管黏膜上皮損傷明顯，可有糜爛，潰瘍和肉芽腫形成，常伴有結石，而PSC的膽管狹窄部較長，且病變主要在黏膜下層，呈纖維化改變，膽管黏膜完好無損，是兩者主要區別點。
3.原發性膽管炎 少數PSC病例發病前僅為肝內的或肝外的膽管，當僅有肝內膽管病變時，則應注意與原發性膽管炎相鑑別，原發性膽管炎是一種多發於年輕女性的疾病，組織學上表現為非化膿性膽管炎，血清中含有高滴度的抗體，在肝外膽管不發生病變，而PSC大多發生於男性，許多患者伴有潰瘍性結腸炎，無血清標記出現或抗體滴度較低可資鑑別。
4.原發性膽管癌 該病發病年齡通常在40～50歲，常有體重減輕或消瘦，手術探查及組織學檢查可以確診，對於節段性或瀰漫性膽管狹窄的PSC病例，由於膽道的廣泛狹窄及膽管樹的廣泛纖維化，將其與膽管癌區別開來較為困難，尤其是當肝內膽管未被侵及時，肝內膽管廣泛性擴張更常見於膽管癌而不常見於PSC，但有肝外膽管狹窄者，一定要考慮膽管癌的可能，必要時可行細胞學或活檢以排除膽管癌，值得注意的是因PSC具有惡變傾向性，無論在初診或隨訪時，都應考慮到惡變的可能性，黃疸突然加重，膽道造影顯示膽道或膽道節段性明顯擴張，出現息肉樣包塊，且直徑≥1.0cm，進行性狹窄或擴張等，則應考慮已發生膽管癌，此時採用血清腫瘤標記物(CEA，C19-9)和膽道細胞學檢查，磁共振膽道造影和ECT等方法，對確定診斷可取令人振奮的結果。
5.原發性膽汁性肝硬化 該病發病年齡以20～40歲多見，病程徐緩，黃疸有波動，伴肝脾大，血清抗線粒體抗體陽性，免疫球蛋白明顯增高，診斷，鑑別診斷上較少困難。
6.自身免疫重疊綜合徵(AIH/PSC) 該綜合徵具有自身免疫性肝炎(AIH)和PSC症狀，同時符合二者的診斷標準，即高球蛋白血症，抗核或抗平滑肌抗體陽性，肝活檢證明有膽道改變，並具有肝門區域壞死-炎症活動的自身免疫性肝炎患者，應考慮並發PSC(AIH/PSC重疊綜合徵)的可能，這時需行膽道造影以確診或排除自身免疫重疊綜合徵。
應當注意，在患有潰瘍性結腸炎並有持續肝功不良的患者中，確有自身免疫性活動性肝炎存在，但不如PSC常見。
治療
1.一般治療 患者應注意休息及進食富含蛋白、維生素、高熱量、低脂肪飲食。儘量避免應用損傷肝臟的藥物，注意保護肝功能。
2.藥物治療
(1)免疫調節治療：
①糖皮質激素：有利膽、抑制膽管周圍炎症的作用，並可抑制纖維化過程，保護肝細胞，減輕炎性壞死，延緩膽管纖維化及肝硬化的進展。常用潑尼松(prednisolone)20～30mg/d，連服15～30天，能使症狀改善，血清膽紅素及AKP下降。如症狀及生化指針改善，可按此劑量再服30天，然後逐漸減量並隔天服藥，具體療程因人而異。但激素的使用不能從根本上改善膽管的病理變化，能否改變病程尚不清楚；由於激素的潛在副作用，一般不主張長期大量應用。
②甲氨蝶呤(氨甲喋呤)：近年文獻報道較多且大多療效肯定。有報道6例有症狀患者服藥5個月內症狀消失，ALT、AST、膽紅素等生化指標降低，並有肝組織學的改善。通常劑量每周15mg(每隔12h口服5mg，連續3次)，用藥至少1年以上。
③D-青黴胺(D-penicillamine)：青黴胺是一種含巰基的氨基酸，能與銅離子結合，驅銅效果明顯。多數PSC患者有銅代謝異常。LaRusso等將70例患者分為兩組，分別用青黴胺及安慰劑治療，療程3年，治療過程中儘管尿銅排泄量大量增加，肝中銅含量亦下降，但患者生存率及疾病進程並無明顯改變，且青黴胺有明顯的副作用如白細胞下降、過敏、脫髮、腹瀉以及蛋白尿等。因此，現多數學者認為青黴胺對本病治療無實際臨床意義。
④秋水仙鹼(colchicine)：近年的文獻多認為療效不肯定。對皮質激素治療失敗的患者可試用秋水仙鹼治療，每天1mg口服，或與皮質激素聯合應用，有部分患者獲得症狀緩解或減輕的報道。
(2)利膽藥：由於PSC實際上是因膽管狹窄引起的膽汁淤積性疾病，可採用利膽治療。儘管利膽藥不能改變膽管的原發損害，但可促進膽汁分泌，降低膽汁黏稠度，增強膽汁引流，降低膽酸及膽紅素濃度，並可改善肝功能，減輕患者瘙癢症狀及減少膽管炎的發作。
①考來烯胺(消膽胺)：是一種不吸收鹼性聚苯乙烯，作為陰離子交換樹脂在腸腔結合膽鹽，常為治療瘙癢的第一線藥物。副作用有便秘、脂肪吸收不良及口味不佳。早期有報道使用本藥治療PSC取得一定療效，近年利膽治療已被熊去氧膽酸取代。
②熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)：熊去氧膽酸(UDCA)有利膽的作用，能增加膽汁分泌，增加膽汁酸依賴性膽汁流，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量。此外，磷脂能增加膽固醇的溶解，從而起到溶石的作用。熊去氧膽酸(UDCA)還有直接的保肝作用及肝臟免疫調節作用。文獻報道，該藥能明顯改善PSC患者瘙癢、納差、嗜睡等症狀；能降低血清膽紅素50%，並有降低AKP、γ-GT、ALT及AST的作用。但在改變肝實質病理組織學方面的作用不明顯，也沒有證據表明UDCA能預防併發症的發生和延長患者的生存期。目前熊去氧膽酸(UDCA)是PSC內科治療的較好藥物，可以常規服用。通常劑量為750mg/d，療程1年。有連續服用8年以上者。該藥副作用少，個別發生腹瀉，減少劑量後症狀可緩解。
(3)抗生素：PSC只在出現繼發性膽管炎時，才考慮應用抗生素治療，宜選用肝臟毒性小且易於從膽道排泄的藥物。
(4)其他：因有膽管梗阻，膽汁引流不暢，引起脂肪吸收障礙，多數患者存在維生素吸收障礙
併發症
PSC特有的併發症為菌血症，膽石症及膽管癌。
1.菌血症[1] 可反覆發生，可能繼發於慢性膽道感染或血行細菌播散，PSC患者並發菌血症的頻率及嚴重性難以估計，可能導致肝膿腫或其他器官(如心瓣膜)的感染。
2.膽石症[2] 約1/3的PSC患者在疾病過程的某階段有膽囊切除術史，其中約20%是無症狀的膽囊結石，而對PSC患者超聲檢查結果顯示25%有膽囊結石，由於大多數PSC患者為年輕男性，因此這表明PSC中膽石症發生率增加，膽管結石亦可伴發於PSC，但由於膽管炎可能發生於無膽管結石的PSC患者，故診斷較為困難，對於疑似者應行直接膽管造影以證實之，一些復發性膽管炎是因膽管結石引起，通過治療清除膽管結石可消除發作從而減緩PSC病情進展。
3.膽管癌 PSC的屍解報告顯示50%在PSC病理基礎上發生膽管癌變，PSC伴膽管癌者通常伴有肝硬化，門脈高壓及長病程的潰瘍性結腸炎(UC)，通常年齡較大且有膽管造影進展性改變，如膽管囊性擴張，提示膽管癌發生於PSC，若PSC患者膽紅素短時間內由85.5μmol/L(5mg/dl)升至171μmol/L(10mg/dl)則應考慮惡變，但需經活檢或手術予以確診，但是最近Mayo中心對60例PSC行肝移植，切除肝內僅一例有肝總管及左右肝管的上皮乳頭樣發育不良(認為這種病變可能為無浸潤的乳頭髮育不良)，未見膽管發育不良及膽管癌，故PSC的膽管癌發生率可能並不高，一般認為其發病率為10%～15%。
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王邦茂_37.原發性硬化性膽管炎的診斷