低分子量肝素

原圖鏈接來自39問醫生

低分子量肝素，（1）預防深部靜脈血栓形成和肺栓塞。 （2）治療已形成的急性深部靜脈血栓。 （3）在血液透析或血液透過時，防止體外循環系統中發生血栓或血液凝固。 （4）治療不穩定性心絞痛及非ST段抬高心肌梗死。

目錄

藥理學

具有明顯而持久的抗血栓作用，其抗血栓形成活性強於抗凝血活性。因而在出現抗栓作用的同時出血的危險性較小。其機制在於通過與抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）及其複合物結合，加強對Xa因子和凝血酶的抑制作用。但由於其分子鏈較短，對抗Xa活性較強而久，對凝血酶抑制作用較弱。此外，還能促進組織型纖維蛋白溶解酶激活物（t-PA）的釋放，發揮纖溶作用，並能保護血管內皮，增強抗栓作用。對血小板的功能影響較小。

理化性質

為低分子量的硫酸氨基葡萄糖，平均分子量4000~6000，由各種解聚分組分法製成的短鏈肝素製劑，根據分子量、鏈末端結構和化合物結合鹽類的不同，可以分為不同的商品製劑，目前中國市場上使用的主要有達肝素鈉、依諾肝素鈉和那曲肝素鈣，均為無色或淡黃色的澄明液體。

適應症

（1）預防深部靜脈血栓形成和肺栓塞。（2）治療已形成的急性深部靜脈血栓。（3）在血液透析或血液透過時，防止體外循環系統中發生血栓或血液凝固。（4）治療不穩定性心絞痛及非ST段抬高心肌梗死。

用法和用量

【製劑及其特點和用法】（1）達肝素鈉（法安明、吉派啉），Dalteparin Sodium（FRAGMIN）平均分子量為5000。體外抗Xa/Ⅱa活性比值為2.2:1。皮下注射生物利用度約90%。靜脈注射3分鐘起效，t1/2約為2小時；皮下注射後2~4小時起效，t1/2為3~4小時。用於：①治療急性深靜脈血栓：皮下注射200U/kg，每日1次，一日用量不超過18000U。出血危險性較高的患者可給予100U/kg，一日2次。使用本品同時可立即口服維生素K拮抗劑，聯合治療至少持續5天。②預防術後深靜脈血栓的形成：術前1~2小時皮下注射2500U，術後12小時注射2500U，繼而每日1次，每次注射2500U，持續5~10天。③不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死：皮下注射120U/kg，每日2次，最大劑量為每12小時10000U，用藥持續5~10天。持續同時使用低劑量阿司匹林（70~165mg/d）。④血液透析和血液過濾期間預防凝血：慢性腎衰竭，無已知出血危險可快速靜脈注射30~40U/kg，繼以每小時10~15U/kg，靜脈輸注；急性腎衰竭有高度出血危險者，快速靜脈注射5~10U/kg，繼以每小時4~5U/kg靜脈滴注。（2）依諾肝素鈉（克賽），Enoxaparin Sodium(CLEXANE)，ATC編碼BO1AB05，分子量3500~5500。體外抗Xa/Ⅱa活性比值約4:1。皮下注射後生物利用度接近100%，tmax為3~5小時。主要在肝臟代謝，腎臟以原形清除約10%，腎臟總清除率為40%。用於：①治療深靜脈血栓：每日1次，皮下注射150U/kg，或每日2次，每次100U/kg。療程一般為10天，並應在適當時候開始口服抗凝劑治療。②預防靜脈血栓栓塞性疾病：外科患者有中度的血栓形成危險時，皮下注射2000U或4000U，每日1次，首次注射於前2小時給予；有高度血栓形成傾向的外科患者，可於術前12小時開始給藥，每日1次，每日4000，皮下注射；內科患者預防應用，每日1次皮下注射4000U，連用6~14天。③治療不穩定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死：每日100U/kg，12小時給藥1次，應同時應用阿司匹林，一般療程為2~8天。④防止血液透析體外循環的血栓形成：100U/kg，於透析開始時由動脈血管通路給予。（3）那曲肝素鈣（低分子肝素鈣，速碧林，立邁青，博璞青），Nadroparin Calcium(Low-Molecular-Weight Heparins-Calcium,Fraxiparin Calcium)，ATC編碼 BO1AB06，均分子量為3600~5000。體外抗Xa/Ⅱa活性比值為4:1。皮下注射生物利用度接近100%，tmax為3小時，經腎臟以少量代謝的形成或原形清除。t1/2約3.5小時。用於：①治療血栓栓塞性疾病：皮下注射，每次可根據患者的體重範圍按0.1ml/10kg的劑量，間隔12小時注射，治療的時間不應超過10天。除非禁忌，應儘早使用口服抗凝藥物。②預防血栓栓塞性疾病：皮下注射。普外手術每日1次，每次0.3ml，通常至少持續7日，首劑在術前2小時用藥；骨科手術使用劑量應根據患者的體重進行調節，每日一次，至少持續10日，首劑於術前12小時及術後12小時給予。③血液透析時預防凝血：通過血管注射。透析開始時通過動脈端單次給藥，體重＜51kg，每次0.3m；體重在51~70kg，每次0.4ml；體重＞70kg，每次0.6ml。

不良反應

可能出現的不良反應為皮膚黏膜、牙齦出血，偶見血小板減少，肝氨基轉移酶升高及皮膚過敏。

禁忌症

禁用於嚴重出凝血疾患，組織器官損傷出血，細菌性心內膜炎，急性消化道和腦出血，對本品過敏者。

注意事項

（1）宜皮下注射，不能肌內注射。皮下注射時，注射部位為前外側或後外側腹壁的皮下組織內，左右交替，針頭應垂直進入捏起的皮膚皺褶，應用拇指與食指捏住皮膚皺褶至注射完成。（2）給藥過量時，可用魚精蛋白拮抗，1mg硫酸魚精蛋白可中和100IU本品。（3）有出血傾向者，妊娠期婦女、產後婦女慎用。（4）不同的低分子肝素製劑特性不同，並不等效，切不可在同一療程中使用兩種不同產品。使用時，須遵守各自產品的使用說明書的規定。

藥物相互作用

（1）肝素與下列藥物合用，可加重出血危險：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾體消炎鎮痛藥、雙嘧達莫、右旋糖酐、腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、鏈激酶等。（2）肝素並用碳酸氫鈉、乳酸鈉等糾正酸中毒的藥物可促進肝素的抗凝作用。（3）肝素可與胰島素受體作用，從而改變胰島素的結合和作用。（4）不能與鹼性藥物合用。

製劑

注射液

藥典介紹

【鑑別】（1）取本品適量，加水製成每1ml中約含1000IU的溶液，加5%鹽酸溶液2ml和1%吲哚 乙醇溶液0.2ml，水浴加熱5分鐘，應顯橙黃色或橙紅色。（2）取本品，照（附一）和（附二）效價測定法測定，抗Xa因子效價和抗IIa因子效價比值不得少 於 1.5。（3）本品的水溶液顯鈣鹽的鑑別反應（中國藥典2005年版二部附錄Ⅲ）。【檢查】酸鹼度 取本品0.10g，加水10ml溶解後，依法測定（中國藥典2005年版二部附錄VI H），pH值應為5.5〜8.0。溶液的澄清度與顏色 取本品適量，加水製成每1ml中約含5000IU的溶液，應澄清無色；如顯色，與黃色2號標準比色液（中國藥典2005年版二部附錄Ⅸ A第一法）比較，不得更深。吸光度 取本品，加水製成每1ml中含4mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄IV A）測定，在260nm的波長處，其吸光度不得大於0.20；在280nm的波長處，其吸光度不得大於0.15。亞硝酸鹽 取本品0.20g，加水10ml使溶解，取上述溶液1滴置白瓷板，加對氨基苯磺酸-α萘胺試液1〜2滴，30秒內不應顯紫紅色。氮 取本品，照氮測定法（中國藥典2005年版二部附錄Ⅷ D 第二法）測定，按乾燥品計算，含總氮量應為1.5%~2.5%。硫酸根離子與羧酸根離子摩爾比 取本品約0.1g，加水20ml溶解後，吸取2ml通過陽離子交換樹脂柱（約10cm×1cm），以10〜15ml水緩緩洗人滴定容器，進行電導滴定，每次加氫氧化鈉滴定液 (0. 05mol/L)約50μl，直至終點。以電導率為縱坐標，以滴定液的體積為橫坐標，繪製曲線。分別對突 然下降，稍微爬升，急劇上升的三個線性部分圖形作出最佳直線。在第一條直線和第二條直線，第二條直線和第三條直線的交點，分別對橫坐標作垂直線，第一條和第二條直線交點的垂足是硫酸根消耗氫氧化鈉滴定液（0.05mol/L)的毫升數（V1），第二條和第三條直線交點的垂足是硫酸根和羧酸根共同消耗氫氧化鈉滴定液（0.05mol/L)的毫升數（V2），V2-V1是羧酸根消耗的氫氧化鈉滴定液毫升數，分別計算硫酸根離子與羧酸根離子摩爾數，其摩爾比不得小於1. 8。分子量與分子量分布 照分子排阻色譜法（中國藥典2005年版二部附錄V H）測定，重均分子量應小於8000，重均分子量小於8000的級分不少於總量的60%。對照品溶液的製備 精密稱取歐洲藥典低分子量肝素分子量測定用對照品(Mna：3700)適量，用流動相製成每1ml含10mg的溶液。供試品溶液的製備 取本品適量，加流動相稀釋成每1ml約含10mg的溶液。色譜條件與系統校正 以親水性鍵合硅膠為填充劑[如TSK G2000SXXL（300mm×7.8mm）或相應的可分離15000〜100000分子量蛋白質的色譜柱]；以2.84%無水硫酸鈉溶液（用稀硫酸調節pH值至5.0）為流動相；流速為每分鐘0.5ml；柱溫為35℃；紫外檢測器和示差折光檢測器以先後次序串聯連接色譜柱的出口，準確測量兩個檢測器的延滯時間以使兩色譜圖對應，檢測波長為234nm。取對照品溶液25μl，注入液相色譜儀，記錄紫外和示差色譜圖，校正保留時間應為示差檢測器的時間。由紫外色譜圖的總峰面積（∑UV234）和示差色譜圖的總峰面積（∑RI）（除去主峰後的鹽和溶劑峰）按式（1）計算比值 r：再按式（2）計算f值。由校正因子f按式（3）計算示差色譜圖上每個時間點的分子量Mi：r=∑RI/∑UV234 （1）f=Mna/r （2）Mi=f×RIi/UV234i （3）式中 Mna為對照品的數均分子量； RIi和UV234i 分別為示差和紫外色譜圖中各相應時間的峰高。以保留時間對分子量用GPC軟件做系統校正。測定法 取供試品溶液25μl注入液相色譜儀，記錄示差色譜圖（保證主峰和溶劑峰能徹底洗脫），按式（4）計算重均分子量：Mw=∑(RIiMi)/∑RIi式中 RIi 為洗脫的i級分的物質量，即示差色譜圖的峰高； Mi 由校正系統得出的i級分的分子量。乾燥失重 取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，60℃減壓乾燥3小時（壓力不超過670Pa），減失重量不得過10.0% (中國藥典2005年版二部附錄Ⅷ L）。重金屬 取本品，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄Ⅷ H 第二法)，含重金屬不得過百萬分之二十。細菌內毒素 取本品，依法檢査（中國藥典2005年版二部附錄Ⅺ E)，每1IU中含內毒素的量應小於0.01EU。【效價測定】取本品，照抗Xa因子效價測定法（附一）測定。【類別】抗凝血藥。【貯藏】密封，在涼暗處保存。